关于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,结合国内外指南、专家共识及个人临床实践的经验,大概有以下几点:
一、个体化制定治疗目标 根据国内外指南对于慢性乙型肝炎治疗目标的描述及愿景要求,降低慢性乙肝病毒感染所致的肝衰竭、失代偿期肝硬化或肝脏肿瘤的发生率、死亡率是远期的目标,而HBeAg血清学转换、乙肝病毒DNA持续被抑制、肝脏炎症的平息、肝脏生化学应答甚至HBsAg清除或血清学转换(HBsAg清除伴HBsAb出现)则是相对近期的目标。从目前国内外的临床研究证据分析,HBsAg清除伴或不伴HBsAb出现、HBV DNA检测不到,且无肝硬化或明显肝纤维化发生的慢性乙肝临床治愈人群与HBsAg阳性的慢性感染人群(含正在抗乙肝病毒治疗且HBV DNA被持续抑制的人群)相比,其发生肝细胞癌的风险更低。因此,就我个人的临床体会而言,追求慢性乙型肝炎临床治愈是一个能进一步降低肝细胞癌发生风险的可及目标。尤其是针对有肝癌家族史、年轻的优势人群,非常有必要争取早日实现慢乙肝临床治愈,把悬在头上的“达摩克里斯之剑”摘下来,把乙肝的帽子摘掉!
二、理清治疗思路或策略 国内外专业指南及专家共识均统一认识:核苷(酸)类似物、聚乙二醇干扰素α均为抗乙肝病毒治疗的一线药物。有些乙肝病友(包括个别专科医生)认为,在整个治疗过程中,应该是一个药物用到底(或者说一条路走到底),因此对于有些专科医生建议调整治疗方案表示诧异及不屑。对于目前两类抗乙肝病毒治疗药物,国内及国际上均以提出过多种治疗思路或策略,例如路线图(RoadMap)、BGT(基线指导治疗)、RGT(应答指导治疗)等。但目前抗乙肝病毒治疗最大的问题或痛点是什么呢?单类药物或固定疗程、甚至长期治疗,并不能提高慢乙肝的临床治愈率(HBsAg清除或血清学转换),甚至不能提高HBeAg血清学转换率。结合国内外多个大型临床研究数据及本人临床实践经验,建议分阶段、分目标的抗病毒治疗思路,在这个思路的指引下,同时采取BGT、RGT、路线图等策略,这样可以有利于专科医生早期预测疗效、早期发现治疗方案调整的拐点、缩短治疗疗程、达到最佳治疗效果。
三、抓准治疗时机 对于无肝硬化的慢性乙肝病毒感染人群,我们必须区分哪个时候才是治疗的时机。国内外指南均认为,对于此类人群,活动期/免疫清除期、再活动期是最佳的治疗时机。这个时期免疫反应较强甚至是剧烈,抗乙肝病毒治疗可能事半功倍。如何判断是否处于免疫清除期/活动期、再活动期,我们通常以肝脏生化学指标为主要参考,尤其是所谓的“肝功能”中的ALT、AST。在判读这两个常用指标的意义时,我们必须要了解或排除有无其他因素干扰了检测结果。例如检测前是否处于较好的身体状态,近期有无饮酒或中草药、保健品服用史,平时有无其他基础疾病需长期药物治疗,是否合并脂肪肝或代谢性疾病等等。所以,在判断是否处于治疗时机时,我们需要更多的证据或指标来评估,也需要一到三个月的时间进行观察。个人的临床经验认为,如某乙肝病友第一次发现ALT和/或AST升高(<2XULN),无明显临床症状者,不需要加用护肝药物,嘱其每月复查ALT、AST,观察其是否处于持续的异常或自行复常,如自行复常,则表明该病友未处于明确的治疗时机,如持续异常,且乙肝病毒DNA波动,则提示可能是治疗时机。当然,我们还需要检测如HBsAg定量(推荐罗氏或雅培的检测系统)、HBeAg状态、肝脏硬度值、肝胆脾B超等指标。对于反复ALT轻度异常(>1XULN,,<2XULN)且乙肝病毒DNA复制活跃者,或者合并脂肪肝者,我一般建议其行肝穿刺活检,进一步让“裁判员”帮助我们明确是否为治疗时机,也有助于指导整个治疗过程。而对于有如下异常改变(这些改变可能在其他医生或病友眼里并不以为然)的乙肝病友,我可能会立刻建议抗乙肝病毒治疗。这些异常改变包括白细胞减少、血小板偏低或临界正常低值、脾大(排除地中海贫血、蚕豆病、血吸虫病、心肌病等)、门静脉增宽、胸前可见蜘蛛痣等。当然,如果不同意抗乙肝病毒治疗,我还是会建议其行肝穿刺检查或其他影像学检查,一旦发现这些改变是支持肝硬化诊断,则抗乙肝病毒治疗刻不容缓。
四、制定合适的治疗方案 我一直都追求或推崇采用相对有限或固定疗程、性价比相对较高的治疗方案。治疗方案的确定,本人认为需要用换位思考的思维或原则,也就是专科医生需要从目前所知的数据及经验中提出一个或多个治疗建议,另外再从患者的角度去想想这些治疗建议的可行性、可接纳度及困难之处。因此,治疗方案的确定需要综合多方面的因素。本人从专科医生的角度一般会运用或利用到如下数据或资料进行评估:是否初治或经治、是否真的处于治疗时机、HBsAg定量水平(>52000iu/ml或<25000iu/ml)、HBeAg状态(半定量水平的高低)、本次肝炎活动是否有肝衰竭倾向、乙肝病毒DNA水平、年龄、性别、体重指数(BMI)、基础疾病情况、过敏史、疾病认知度、经济能力、心理状态、医患信任度。换位为乙肝病友,则常会提出如下问题:疗程多长、副作用多或少、药费高或低、多久需要复查、耐药几率高或低、是否影响生育、肝癌风险可否下降、有无治愈的可能等等。单药治疗、联合治疗、序贯治疗都是目前可以使用的方案。但是不管单药、联合或序贯治疗,都可能是单个或两个核苷(酸)类似物、聚乙二醇干扰素α的组合。从第一个口服核苷类药物拉米夫定(LAM)到最新的丙酚替诺福韦(TAF),从普通干扰素α到聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα),单药、联合、序贯三种治疗方案都有经典的临床研究数据或新的研究发现。就目前抗乙肝病毒药物的研发进展预测,未来5-10年,可能难以诞生一个突破性的、革命性的、一个固定疗程治愈的药物。如何用好目前可及的抗乙肝病毒药物,力争在相对有限的疗程达到最大的治疗效果或目标,是专科医生及乙肝病友都在追求解答的问题。
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