作者：周俊阁 北京市海淀医院

2015—2019年，中华医学会感染病学分会和肝病学分会、美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EA⁃SL）、亚太肝病学会（APASL）分别更新了相应的慢性乙型肝炎（CHB）管理指南，世界卫生组织（WHO）也于2015年发表了第1版乙型肝炎管理指南（简称WHO指南）。本文对以上指南中关于乙型肝炎病毒（HBV）管理方面的推荐建议要点进行比较，以期为我国临床医生开展慢性乙型肝炎的治疗提供依据和借鉴。
1、治疗目标基本一致：5个指南均指出，乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制 HBV 复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。
2、抗病毒治疗的判断标准：各指南均指出，无论乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性或阴性的乙型肝炎患者，是否启动抗病毒治疗主要考虑以下3个因素：血清HBV DNA水平、血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平、肝脏疾病的严重程度，并且动态评估比单次检测更有临床意义。同时，还应该考虑患者的年龄，健康状况，HBV传染风险，肝细胞癌或肝硬化 的家族史和肝外表现。其中，HBV DNA 定量检测主要用于评估 HBV 感染者病毒复制水平，是决定抗病 毒治疗及判断治疗效果的重要指标。目前，5个指南 中关于HBV DNA定量均采用实时定量聚合酶链反应法（PCR），但其检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。
（1）一般适应证：AASLD指南和APASL指南指出，接受抗病毒治疗的乙型肝炎患者需满足以下2个条件：①HBeAg阳性患者，HBV DNA>20 000 U/mL；HBeAg阴性患者，HBV DNA>2 000 U/mL；②ALT持续升高>2 倍正常值上限（upper limits of normal，ULN）（AASLD指南为≥2倍ULN）。WHO指南、EASL指南和中国指南对乙型肝炎患者不再区分 HBeAg状态，而是依据 HBV DNA和 ALT 或者肝脏疾病的严重程度，因而，需要治疗的人群范围更广。WHO 指南指出：超过 30 岁，且具有持续异常的 ALT（>1 倍 ULN），并且有高水平 HBV 复制的证据（HBV DNA>20 000 U/mL）的患者，建议进行治疗；在无法进行 HBV DNA 检测的国家（地区），排除导致ALT持续升高的其他常见原因后，例如葡萄糖耐 量降低、血脂异常和脂肪肝，可以考虑治疗。 EASL 指南指出，所有乙型肝炎患者，只要 HBV DNA>2000 U/mL，ALT>1 倍 ULN，均应治疗。研究表明，一些HBeAg阳性患者和许多HBeAg阴性患者的HBV DNA的水平是波动的，可降低至1倍 ULN）且排除其他原因，就建议抗病毒治疗。
（2）肝硬化患者：对于代偿性肝硬化患者，APASL指南指出，HBVDNA>2000 U/mL，而AASLD指南、EASL指南、中国指南指出，当可以检测到HBV DNA时，就开始抗病毒治疗。对于失代偿性肝硬化患者，EASL指南指出当检测到HBV DNA 时，而AASLD指南、中国指南指出当乙型肝炎表面抗原（HBsAg）为阳性时，即开始抗病毒治疗。 WHO指南指出，所有患有乙型肝炎的成人、青少年和儿童，且伴有代偿性或失代偿性肝硬化或基于成 人的天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（APRI）评分>2的临床证据，均应接受治疗。
（3）患者的年龄：当患者的HBV DNA、ALT、肝脏疾病严重程度不满足治疗标准时，年龄也是一个重要的影响因素。EASL指南、WHO指南以及中国指南都将年龄的阈值界定为>30岁，APASL指南为>35岁，AASLD指南为>40岁。
（4）ALT水平ALT水平可在一定程度上反映肝细胞损伤程度， 特别是长期病毒抑制患者的ALT升高，应进一步分析评估原因。关于ALT的ULN，各个指南采用的界值有所不同。 中国指南、EASL指南和 APASL指南，不分性别，均为40 IU/L；WHO指南，男性为30 U/L，女性为19 U/L，但是世界各个国家（地区）也可以使用当地的标准；AAS⁃ LD指南，男性为35 U/L，女性为25 U/L。
3、乙型肝炎的治疗：5个指南均指出，乙型肝炎的治疗除抗HBV治疗外，还有抗炎、抗氧化、保肝、抗纤维化和调节免疫等治疗。中国指南指出，抗纤维化中药方剂如安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀片等，在动物实验和临床研究中均显示一定的抗纤维化作用，对明显纤维化或肝硬化患者可以酌情选用。 抗HBV治疗可降低HBV相关并发症的发生率，降低HBV相关肝癌的发生率，提高患者生存率，是乙型肝炎最重要的治疗措施。下文主要介绍抗HBV的药物。
（1）药物种类：AASLD指南、EASL指南、APASL指南以及中国指南推荐核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素α（IFN-α）均可用于抗病毒治疗。因恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）为强效、耐药发生率低的抗病毒药物，具有良好的安全性，故推荐作为初治患者的首选口服药物（APASL指南推荐的首选口服类药物不包括TAF）。IFN-α则推荐首选聚乙二醇IFN-α。WHO指南推荐的NAs包括ETV、TDF、阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和恩曲他滨，首选药物为TDF、ETV；由于IFN不良反应多，价格高，需要注射使用，在中低收入国家不易获得，WHO 指南未推荐使用IFN。
（2）关于核苷（酸）类似物与干扰素α的联合用药：上述指南均未明确推荐 IFN-α 与核苷（酸）类似 物联合用药。AASLD 指南指出，Peg-IFN-α 和 NAs 的联合治疗并未产生更高的治疗后血清学或病毒学 应答率，因此不推荐联合使用。
4、治疗终点和疗程：中国指南提出，对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈，即停止治疗后仍保持 HBsAg 阴性、HBV DNA 检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。但因患者肝细 胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）未被清除，因此存在HBV再激活和发生HCC的风险。 EASL指南、APASL指南、 WHO指南都提出，HBsAg丢失，伴有或不伴有抗HBs是最佳终点，因为这表明了HBV复制和病毒蛋白表达的显著抑制，而AASLD指南提出了“病毒学治 愈”，即清除病毒，包括 ccc DNA，但这是目前不可实现的目标。现今，最现实的目标是达到或者维持病毒学缓解，即通过PCR检测不到HBV DNA。
各指南推荐Peg-IFN-α的疗程基本都是48周，中国指南推荐，部分患者可延长至96周。核苷（酸）类似物治疗乙型肝炎患者的疗程不是 确定的，其影响因素包括HBeAg状态、HBV DNA持续抑制的时间、是否合并肝硬化。
关于NAs治疗乙型肝炎患者的停药标准，对于HBeAg阳性非肝硬化患者，各指南都建议 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常和 HBeAg 血清学转换，再巩固治疗（1~3）年后可以考虑停止治疗；对于HBeAg阴 性非肝硬化患者，各指南的停药标准差异很大。
5、核苷（酸）类似物耐药时的挽救措施：对于核苷（酸）类似物治疗失败的患者，各指南均建议检查患者的用药依从性，如果依从性良好的患者发生病毒学突破，就应该基于核苷（酸）类似物交叉耐药的资料，进行治疗调整，以防止病毒载量的进一步增加，及随后发生的ALT升高和肝病的进展。对于使用除TDF 或ETV以外的NAs进行治疗而 发生病毒学突破的患者，各指南均推荐，要么换用另一种对耐药具有高遗传障碍的抗病毒药物单一药物治疗，要么增加另一种具有互补耐药性的抗病毒药物联合治疗。长期的比较证据不足以支持上面的一种 方法优于另一种方法。但是，根据病毒学原理，与单一药物治疗相比，联合抗病毒疗法的病毒耐药风险预计更低。
6、关于妊娠期妇女预防母婴传播的推荐意见：乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白的联合使用极大降低了围产期的母婴传播率，但母婴传播仍会发生，主要危险因素是孕妇高病毒载量。中国指南指出，妊娠中后期HBV DNA>2×105 U/mL，在充分沟通并知情同意的基础上，可于妊娠第（24～28）周开始应用TDF或LdT抗病毒治疗。免疫耐受期孕妇可于产后即刻或（1～3）个月停药。应用TDF治疗，母乳喂养不是禁忌证。
综上，5个指南抗病毒治疗的目标基本一致，而抗病毒治疗的判断标准、疗程、治疗终点、NAs耐药时的挽救措施以及妊娠期妇女预防母婴传播的推荐意见 均有所不同。尤其需要注意的是，当患者的 HBV DNA、ALT 及肝脏疾病严重程度不满足治疗标准时，需要考虑患者的年龄，而各指南关于年龄的界定也不完全相同。关于推荐的药物，AASLD指南、EASL指南、APASL指南以及中国指南推荐NAs 首选ETV、TDF 或TAF（APASL指南推荐的首选药物不包括TAF），IFN-α则推荐首选Peg-IFN-α。WHO 指南推荐NAs首选TDF、ETV，由于IFN不良反应多，价格高，需要注射使用，在中低收入国家不易获得，WHO指南未推荐使用IFN。