产品介绍用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。
用法用量开始剂量 :对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日 ;对干扰素治疗
失败的慢性期患者,以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者,推荐剂量为400 mg/日,均为每日1次口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水,只要有效,就应持续服用。
禁忌对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠:动物研究表明本药存在生殖毒性(见毒理研究的生殖毒性部分)。目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料,对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要,否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用昕维甲磺酸伊马替尼片,必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。哺乳:伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9,说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日乳汁的最大摄入量,婴儿总体药物暴露很低,仅占疗效量的约10%,但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响,因此,正在服用本品的女性不应哺乳。
儿童用药3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。现有儿童用药数据主要来自国外儿童研究数据,中国儿童人群用药安全有效性数据有限。 尚无3岁以下儿童用药经验。
老年用药与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。应用昕维甲磺酸伊马替尼片治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者,应首先测左心室射血分数(LVEF),在治疗期间,患者有明显的心衰症状,应全面检查,并根据临床症状进行相应治疗。
药物相互作用如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师。
药理毒理药理作用作用机制 伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂,可有效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶(TK)以及下述几个TK受体的活性:Kit、通过c-Kit原癌基因编码的干细胞因子(SCF)受体、盘状结构域受体(DDR1和DDR2)、集落刺激因子受体(CSF-1R)和血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFR-α和PDGFR-β)。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。 伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤( GIST)细胞表达活性kit突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡 。 有极少在临床产生耐药的报道,关于伊马替尼耐药的发生,初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效,Bcr-Abl酪氨酸激酶,在疾病进程中增加,即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低,或者是没有按照要求服药。因此,治疗应尽早开始,同时剂量应严格按要求服用。毒理研究 在经伊马替尼长期治疗后,大鼠机会性感染的发生率增加,并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。遗传毒性 在一项体外细菌(Ames test)实验、一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中,伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中国地鼠卵巢细胞染色体畸变),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。生殖毒性 一项生殖力实验中,连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天),睾丸和副睾的重量减轻,同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时,也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中,交配和孕鼠的数量没有变化,但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时,植入后胎儿的死亡明显增加,同时活胎数降低。 在一项大鼠围产期的发育研究中,口服给予45mg/kg/天,死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量,从出生到终点解剖,平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响,但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加,同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天,F1代给予15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4),是没有毒性作用的剂量水平。 在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用,该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出,以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。 大鼠实验表明伊马替尼具有胚胎毒性和致畸作用。虽然在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾的重量减轻以及活动精子的数量减少,但在临床前生育力和早期胚胎发育研究中,生育力未受影响。在临床前对大鼠的出生前、后研究中,F1代仔鼠生育力也未受伊马替尼的影响。致癌性 在为期2年的大鼠致癌性研究中,伊马替尼给药方案为15、30和60mg/kg/天,结果60mg/kg/天组的雄性大鼠和≥30mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平(非观测级毒性反应,no observed effect levels,NOEL)的剂量为:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30mg/kg/天,包皮腺和阴蒂腺15mg/kg/天。 包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60mg/kg/天剂量水平时较明显,相当于人每日暴露量400mg/天或800mg/天剂量水平的0.5~4或0.3~2.4倍(根据AUC评价),而340mg/m2的剂量水平则相当于儿童(根据AUC评价)每日暴露量的0.4~3.0倍。60mg/kg/天剂量水平时,肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。 以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。 早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中,引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。
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