产品介绍本品用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者,包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者,降低血栓性心血管事件的发生率。
用法用量口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180mg(90mg×2片),此后每次1片(90 mg),每日两次。 除非有明确禁忌,本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后,阿司匹林的维持剂量为每日1次,每次75~100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者,可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂,应在预定的下次服药时间服用一片90mg(患者的下一个剂量)。 本品的治疗时间可长达12个月,除非有临床指征需要中止本品治疗(见【药理毒理】)。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物(包括本品)治疗,可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加,因此,应避免过早中止治疗。
禁忌1.对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者。 2.活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)的患者。 3.有颅内出血病史者。 4.中-重度肝脏损害患者。 5.因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加,禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂(如:酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)联合用药。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示,母体接受约5~7倍人体最大推荐用药剂量(MRHD,根据体表面积)时,替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时,才能在怀孕期间使用替格瑞洛。哺乳替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中,且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能,因此,应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后,在决定是停止哺乳还是中止药物。
儿童用药本品对18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立。
老年用药老年患者无需调整剂量。见【用法用量】。 在PLATO和Pegasus研究中,43%的患者≥65岁,15%的患者≥75岁。各治疗组和年龄组的相对出血风险是相似的。尚未观察到这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面的总体差异,但不能排除某些老年患者对药物敏感性更高。
药物相互作用替格瑞洛主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。
药理毒理药理作用:替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可通过抑制平衡型核苷转运体-1(ENT-1)增加局部内源性腺苷水平。已证实替格瑞洛可在健康受试者和ACS患者中增强如下腺苷诱导的效应:血管扩张(通过在健康志愿者和ACS患者中测量冠状动脉血流量增加情况而确定;头痛),血小板功能抑制(人全血体外试验测得)和呼吸困难。但是,尚不清楚所观察到的腺苷增加与临床结果(如:患病率-死亡率)之间的关系。在一项6周研究中,比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用,对以20μMADP作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg给药后,在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图5所示,替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时,达到了替格瑞洛最大IPA作用,并持续了至少8小时。图5.单次口服安慰剂、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)用药6周后,评价替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次给药后,IPA消退情况,同样是对20μMADP的反应。如图6所示,替格瑞洛末次给药后的平均最大IPA为88%,氯吡格雷的为62%。图6中的插图显示,24小时后,替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA(52%)相似,这表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯吡格雷治疗患者的IPA谷值相似。5天后,替格瑞洛组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷,均不了解出血风险或血栓形成风险是否与IPA有关。图6.接受安慰剂、替格瑞洛90mgbid或氯吡格雷75mgqd由氯吡格雷换成替格瑞洛,会使IPA绝对增加26.4%,而由替格瑞洛换成氯吡格雷时,会使IPA绝对下降24.5%。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛,抗血小板作用不会中断(见【用法用量】)。毒理研究:遗传毒性:替格瑞洛Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物Ames试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性:雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200mg/kg/天(按AUC计算,相当于60kg人最大推荐人用剂量90mg,每日2次(MRHD)时暴露量的>15倍),未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为≥10mg/kg/天(按AUC计算,相当于MRHD时暴露量的1.5倍)时可见动情周期异常发生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中,经口给予替格瑞洛20~300mg/kg/天(按mg/m2计算,20mg/kg/天相当于MRHD)。300mg/kg/天(按mg/m2计算,相当于MRHD的16.5倍)剂量组可见子代异常,包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛21~63mg/kg/天,高剂量(按mg/m2计算,相当于MRHD的6.8倍)下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。围产期毒性试验中,妊娠大鼠给予替格瑞洛10~180mg/kg/天,高剂量(按mg/m2计算,相当于MRHD的10倍)下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10与60mg/kg/天(按mg/m2计算,相当于MRHD的1.5和3.2倍)可见相对轻微的影响,包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。致癌性:小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达250mg/kg/天和120mg/kg/天(按AUC计算,分别相当于MRHD时暴露量的19倍和15倍),未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为180mg/kg/天(按AUC计算,相当于MRHD时暴露量的29倍)时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加,剂量为60mg/kg/天(MRHD时AUC的8倍)时未见肿瘤发生率增加。
储藏30℃以下保存。