产品介绍本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。
本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势(注：该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期)及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。
两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。
用法用量本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。
如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)。不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。
无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。
剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见不良反应)。
儿童中使用
目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
禁忌已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期使用
目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。
目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非。
儿童用药目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
老年用药见用法用量。
药物相互作用对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。
以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别：
影响吉非替尼的药物
已证明的相互作用
抑制CYP3A4的药物
在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同样可能抑制吉非替尼的代谢。
升高胃pH值的药物
在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。
利福平
在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药，吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%。
理论上可能有相互作用的药物
其他CYP3A4诱导剂
诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。
吉非替尼对其他药物的作用
已证明的相互作用
通过CYP2D6代谢的药物
在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35%，这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。
理论上可能有相互作用的药物
华法林
虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改(见注意事项)。
长春瑞滨
在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时服用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。
临床试验IFUM研究:一项多中心、单组、开放性临床研究证实吉非替尼（IRESSA）作为一线治疗药物对报告EGFR外显子19缺失或L858R置换突变的转移性NSCLC患者的有效性和安全性。共106例未接受过治疗的转移性EGFR突变阳性NSCLC患者接受250mg IRESSA给药，每日一次，直至出现疾病进展或不耐受毒性。主要疗效结果指标为盲态独立中心审核委员会(BICR)和研究者按RECIST v1.1标准评价的客观缓解率(ORR)。试验还包括其他结果测量指标缓解持续时间(DOR)。根据临床试验分析预期测定结果，合格患者需具有EGFR外显子19缺失或L858R、L861Q、或G719X置换突变，且肿瘤标本无T790M或S768I突变或外显子20插入。采用therascreen® EGFR RGQ PCR试剂盒对87例患者的肿瘤样本进行回顾性检测。
研究人群特征包括：中位年龄65岁，年龄为75岁或以上(25%)，年龄小于65岁(49%)，白人(100%)，女性(71%)，从不吸烟者(64%)，WHO PS 0(45%)，WHO PS 1(48%)，WHO PS 2(7%)和组织学腺癌(97%)。60例患者报告外显子19缺失(65%)，29例患者报告L858R置换突变(31%)，2例患者各报告肿瘤标本出现L861Q或G719X置换突变。中位疗程为8.0个月，有效性结果总结如下表2。表2：疗效总结1 BICR：盲态独立中心审核委员会 2 基线时，通过BICR检测到的17例无靶病灶的患者是非应答者 3 根据RECIST v 1.1判断 报告EGFR外显子19缺失和外显子21 L858R置换突变的患者的缓解率相似。在肿瘤标本出现G719X置换突变的患者中观察到2例部分缓解，最小缓解持续时间分别为2.8个月和5.6个月。在2例肿瘤标本出现L861Q置换突变的患者中，1例患者还达到部分缓解，最小缓解持续时间为2.8个月。循环肿瘤DNA(ctDNA) 在IFUM试验中，采用Therascreen EGFR RGQ PCR试剂盒(Qiagen)，对来源于血浆的ctDNA和肿瘤组织样本进行了突变状态评估。1060例经筛查的患者中，有652例患者的ctDNA和肿瘤组织样本均可评估。肿瘤组织和ctDNA均突变阳性患者的客观缓解率(ORR)为77%(95% CI：66%-86%)，而仅为肿瘤组织突变阳性的患者ORR为60%(95% CI：44%，74%)。表3：对所有经筛查肿瘤组织和ctDNA样本均可评估的患者基线突变状态的汇总。这些数据与IPASS(Goto2012)试验预先计划的探索性日本亚组分析的结果一致。在IPASS研究中采用EGFR突变检测试剂盒(DxS)(N=86)，使用来源于血清而非血浆的ctDNA，进行EGFR基因突变分析。该项研究中，敏感性为43.1%，特异性为100%。
INFORM研究: 一项在中国27个中心进行的，在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼维持治疗的随机、安慰剂对照、平行组临床研究。该研究探讨了吉非替尼对比安慰剂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线标准含铂方案化疗后维持治疗中的疗效、安全性和耐受性。患者(≥18岁，ⅢB-Ⅳ期NSCLC，PS评分0-2)完成4周期一线含铂双药化疗后无进展或不可耐受毒副作用，按1：1比例随机分入吉非替尼组(250mg/日)或安慰剂组。主要研究终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存(OS)，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，症状改善率及耐受性。
共296名患者(n=148吉非替尼组，n=148安慰剂组)参与随机分组(入组时间为2008年9月26日-2009年8月10日)，两组人群的人口学和疾病特征相匹配(见表4)。PFS数据截止至2011年1月24日，患者中91%疾病进展，58%死亡。
表4：人口学和疾病特征情况总结结果显示，在中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中吉非替尼维持治疗组较安慰剂组的无进展生存期(PFS)显著延长，具体疗效结果见表5。表5：吉非替尼组与安慰剂组疗效结果比较(ITT人群)共79例患者(27%)进行了肿瘤组织EGFR突变检测，其基线特征与ITT人群相似，EGFR突变阳性患者共30例(38.0%)，两组EGFR敏感突变型/野生型(例)分别为15/25 vs 15/24。两组EGFR突变阳性患者中位PFS(月)16.6 vs 2.8，HR=0.17(95% CI 0.07-0.42)；EGFR野生型患者中位PFS(月)2.7 vs 1.5，HR=0.86(95% CI 0.48- 1.51)。
IPASS研究:
一项在亚洲，包括中国大陆，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国9个国家和地区，87个中心进行的Ⅲ期临床试验中入组了1217例晚期(ⅢB或Ⅳ期)NSCLC患者，这些患者需符合如下条件：肿瘤组织学类型为腺癌，既往轻度吸烟(停止吸烟＞15年，吸烟＜10包/年)或从未吸烟，且既往没有接受过化疗。试验证明吉非替尼在无进展生存期(PFS)的指标上优于卡铂(AUC5.0或6.0)/紫杉醇(200mg/m2)。这一结果随时间而改变，开始的时候显示卡铂/紫杉醇组更有益，随后显示吉非替尼组更有益，造成PFS结果不同的潜在原因是EGFR突变状态。EGFR突变状态是吉非替尼和卡铂/紫杉醇相比的疗效的强有力的预测性生物标志物。吉非替尼组的客观缓解率(ORR，采用RECIST评估(完全缓解[CR]+部分缓解[PR])，以下同)比卡铂/紫杉醇组更优。与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多的接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的提高。
对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有437例患者具有可评价的EGFR突变分析数据。在EGFR突变阳性的患者中，吉非替尼组的PFS显著长于卡铂/紫杉醇组，而在EGFR突变阴性的患者中，卡铂/紫杉醇组的PFS显著长于吉非替尼组。使用DxS EGFR29突变检测试剂盒检测，如果使用突变阻断扩增系统(ARMS)方法，检测到29个EGFR突变中至少一个突变时，患者即被视为EGFR突变阳性(M+)。如果标本分析成功，但在29个EGFR突变中，没有检出任何一个EGFR突变，则认为患者突变阴性(M-)。EGFR突变状态不明的亚组人群，其PFS结果(吉非替尼组的风险比：0.68；95%置信区间：0.58-0.81；P＜0.0001)与总人群相似。
在EGFR突变阳性的患者中，吉非替尼组的ORR优于卡铂/紫杉醇组。在EGFR突变阴性的患者中卡铂/紫杉醇组的ORR优于吉非替尼组。IPASS临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比较的疗效结果见表6。表6：IPASS：吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比较的疗效结果a 数据代表吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比“%”是客观缓解率(完全缓解或部分缓解)HR或OR是采用95%的可信区间
b 早期分析数据，总生存数据仍在随访进行中
c 中位时间.
NR 总生存数据仍在随访中
HR 风险比(风险比＜1表示有利于吉非替尼)
OR 比值比(比值比＞1表示有利于吉非替尼)
在EGFR突变阳性的患者中，与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多吉非替尼治疗的患者获得生活质量和肺部症状的改善。在EGFR突变阴性的患者中，与吉非替尼组相比，明显有更多接受卡铂/紫杉醇组的患者获得生活质量和肺癌症状的改善。IPASS临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组生活质量相比较的数据见表7。表7：IPASS:吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组生活质量结果a 数据代表吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比，方括号里的数值代表比值比的95%的可信区间
n 可评价生活质量的患者数
FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表
TOI 试验结果指数
LCS 肺癌亚量表
OR 比值比(比值比＞1表示有利于吉非替尼)
IPASS研究中国亚组结果
在IPASS临床研究中，来自中国大陆的20个研究中心，372名患者(为研究总人数的31%)随机分为吉非替尼治疗组及卡铂/紫杉醇治疗组。研究的主要终点PFS在中国患者中的结果与总体的结果保持一致(不同国家和地区之间的交互检验P=0.4265)。具体临床研究结果见表8。表8：IPASS中国亚组：吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组疗效及生活质量结果比较a 数据代表吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比
N 随机入组的人数
HR 风险比(风险比＜1表示有利于吉非替尼)
OR 比值比(比值比＞1表示有利于吉非替尼)
FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表
TOI 试验结果指数
LCS 肺癌亚量表
在该研究中，中国患者提供肿瘤标本供检测的比例与总体人群相比较低。共有87例中国患者具有可评价的EGFR突变分析数据[EGFR突变阳性为39例，阴性为48例]。在EGFR突变阳性的患者中，无进展生存的风险比有利于吉非替尼(HR=0.648,95% CI:0.264,1.591)，在EGFR突变阴性的患者中，无进展生存的风险比有利于卡铂/紫杉醇(HR=3.552,95% CI:1.724,7.318)。
对患者总生存期的分析结果表明，在总体研究人群中，吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂/紫杉醇组相比无显著的统计学差异(风险比：0.901，95%置信区间：0.793-1.023；P=0.1087)。中位总生存期：吉非替尼治疗组为18.8个月，卡铂/紫杉醇治疗组为17.4个月。
根据EGFR突变状态，对亚组患者的总生存期进行分析，结果表明，吉非替尼治疗组与卡铂/紫杉醇治疗组相比，无论EGFR突变阳性(风险比：1.002；95%置信区间：0.756-1.328；中位总生存期分别为21.6个月和21.9个月)还是EGFR突变阴性(风险比：1.181；95%置信区间：0.857-1.628;中位总生存期分别为11.2个月和12.7个月)的患者，其总生存期并无显著差异；突变状态不明的亚组患者其总生存期结果与总体人群一致(风险比：0.818；95%置信区间：0.696-0.962；中位总生存期分别为：18.9个月和17.2个月)。
在IPASS试验中，对于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的且之前未接受任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言，使用吉非替尼治疗与卡铂/紫杉醇治疗相比，前者能延长患者的无进展生存期、获得更高的总缓解率、更好的生活质量和更高的症状缓解率；但两者在总生存期上并无显著差异。
INTEREST研究:
在一项纳入24个国家和地区，149个中心进行的Ⅲ期临床试验，共入组了1466例既往接受过以铂类为基础的化疗，并适合进行进一步化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。(803例患者[55%]来自欧洲,308例[21%]来自亚洲,223例[15%]来自北美洲,以及132例[9%]来自美洲的南部和中部)。患者的中位年龄为61岁(范围从20岁到84岁)，34.9%的患者为女性，74.4%为高加索人种，22.0%为亚裔人种。曾经接受过一个，两个和三个化疗方案的患者分别为1229例，235例和2例；所有患者都接受过铂类化疗，其中271例患者曾接受过紫杉醇治疗。
该试验证实吉非替尼治疗的总体生存期不劣于多西他赛(75mg/m2)。吉非替尼组的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)也与多西他赛组相似。与多西他赛组相比，更多接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的改善。两治疗组出现肺癌症状的改善的比例相似。INTEREST临床研究结果见表9。表9:INTEREST研究:吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比
b 可信区间完全在非劣效性界值1.154之下
N 随机入组的人数
HR 风险比(风险比＜1表示有利于吉非替尼)
OR 比值比(比值比＞1表示有利于吉非替尼)
FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表
TOI 试验结果指数
LCS 肺癌亚量表
预设的主要协变量分析纳入了174例EGFR基因高拷贝数的患者的生存期，其结果显示吉非替尼组并未优于多西他赛。两治疗组高EGFR基因拷贝数的患者的生存结果相似(HR 1.087,95% CI 0.782-1.510,p=0.6199,中位值8.4比7.5个月)。
对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有297例患者具有可评价的EGFR突变分析数据[EGFR突变阳性为44例，阴性为253例]。在EGFR突变阳性的患者中，总生存的风险比为0.832(95%CI：0.414-1.670)，在EGFR突变阴性的患者中，总生存的风险比为1.015(95% CI：0.776-1.327)。
INTEREST研究中国亚组结果
在INTEREST临床研究中，入组了222例中国患者，(为总研究人数的15%)。中国患者的总生存结果与研究的总体结果保持一致(不同国家之间的交互检验P=0.7831)。INTEREST研究中，中国亚组的疗效及生活质量结果见表10。表10：INTEREST中国亚组:吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比
N 随机入组的人数
HR 风险比(风险比＜1表示有利于吉非替尼)
OR 比值比(比值比＞1表示有利于吉非替尼)
FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表
TOI 试验结果指数
LCS 肺癌亚量表
在该研究中共有37例中国患者的EGFR突变状态已知：EGFR突变阳性为14例，阴性为23例。由于EGFR突变状态已知的中国患者人数较少，因此没有对疗效变量进行探索性分析。
ISEL研究:
在一项包括欧洲，亚洲，中部和南部美洲，澳大利亚及加拿大等28个国家，210个中心进行的Ⅲ期双盲研究中，入组1692例既往接受过1次或2次化疗方案，且最近一次化疗耐药或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者，比较接受吉非替尼加最佳支持治疗(BSC)或接受安慰剂加最佳支持治疗。患者的中位年龄为61岁(范围从28岁到90岁)，其中32.7%的患者为女性，75.3%的患者为高加索人种，20.2%的患者为亚裔人种。未接受过化疗，曾接受过一个，两个和三个及以上化疗方案的患者分别为2例，823例，847例和20例；接受过铂类化疗的患者有1623例，其中462例患者曾接受过多西他赛治疗。
结果，吉非替尼未能达到有统计学意义的延长总体人群的生存期(HR 0.89,CI 0.77-1.02,p=0.09,吉非替尼组中位生存期为5.6月，安慰剂组为5.1个月)，或有统计学意义的延长腺癌患者的生存期(HR 0.84,CI 0.68-1.03,p=0.09,吉非替尼组和安慰剂组的中位值分别为6.3比5.4个月)。预先设定的亚组分析显示，在亚裔人群中，接受吉非替尼治疗组比安慰剂组的生存期延长，有统计学意义(HR=0.66,CI 0.48-0.91,p=0.01,中位值9.5比5.5个月)，非吸烟的患者接受吉非替尼治疗的生存期也比安慰剂组显著延长(HR=0.67,CI 0.49-0.92,p=0.01,中位值8.9比6.1个月)。
探索性分析EGFR基因拷贝数的数据显示，与安慰剂相比，吉非替尼对生存期的治疗作用在EGFR基因高拷贝的患者高于EGFR基因低拷贝的患者(交互作用的p值=0.0448)。在EGFR基因高拷贝的患者中，吉非替尼比安慰剂的风险比(HR)为0.61(N=114;95% CI 0.36-1.04,p=0.067)，在EGFR基因低拷贝的患者，其风险比为1.16(N=256;95% CI 0.81-1.64,p=0.42)。对没有检测EGFR基因拷贝数的患者，正如预期的情况一样，HR与总体人群相似(N=1322,HR=0.85,CI 0.73-0.99,p=0.032)。
在中国进行的注册临床研究：在中国的5个研究中心进行了临床研究，以评估吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。
共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg，受试者的人口学和疾病特征情况见表11。其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75名(47.2%)，2个及3个以上(含3个)化疗方案治疗的受试者分别为50名(31.4%)和34名(21.4%)，对于159名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。表11：人口学和疾病特征情况总结表12为疗效总结。在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性(根据入组时基线特征进行分组，受试者的客观缓解率情况见表13)。吉非替尼对这些亚组受试者的效果和预期的相一致。表12：疗效总结 表13：根据基线特征分组的客观缓解率总结
药理毒理吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。
吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。
储藏30℃以下保存。
