产品介绍适用于高血压或心绞痛患者合并高胆固醇血症或混合型高脂血症的治疗,可用于下列情况:高血压或心绞痛患者合并高胆固醇血症或混合型高脂血症的初始治疗。该类患者的治疗剂量调整。如可以先给予患者含有2种成分常规起始治疗剂量的氨氯地平阿托伐他汀钙片,然后根据其抗心绞痛、降压或降脂效果增加氨氯地平或阿托伐他汀的剂量。用于原来使用其中一种单药成分需要增加另一种药物的患者。
用法用量在使用多达一治疗高血压或心绞痛合并高脂血症时,必须考虑到治疗剂量的个体化,根据患者对于每一种成分的治疗效果和耐受性而相应调整。详见说明书。
禁忌多达一包含阿托伐他汀成分,因此对于伴有活动性肝脏疾病或伴有原因不明的血清转氨酶持续升高的患者应禁用。已知对多达一中任何成分过敏的患者应禁用。孕妇与哺乳期妇女:动脉粥样硬化是一个慢性过程,在妊娠期间中断降脂药物对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响甚微。胆固醇和胆固醇生物合成的其它产物是胎儿发育(包括类固醇和细胞膜的合成)的重要组成成分。由于HMG-CoA还原酶抑制剂降低胆固醇合成,并可能降低其它源于胆固醇的生物活性物质的合成,在妊娠妇女中应用可能对胎儿有害。因此HMG-CoA还原酶抑制剂禁用于孕妇与哺乳期妇女。多达一因含有阿托伐他汀成分,只可应用于已告知潜在危害并极不可能受孕的育龄妇女。如果患者在服药期间妊娠,应中止治疗并告知患者药物对胎儿的潜在危害。
孕妇及哺乳期妇女用药1. 孕妇使用本品的安全性尚未确立.育龄妇女只有在怀孕可能性极小和已被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品.服用本品的妇女一旦受孕,应及时停药并告知对胎儿的潜在危险.
(1) 氨氯地平的研究:在妊娠大鼠和兔子各自的重要器官发育时期给予剂量达10mg/kg/日的氨氯地平(按mg/m2 换算,分别8 倍*于﹑22 倍*于人体最大推荐剂量10mg),未发现药物致畸以及胚胎/胎儿中毒.但是,在大鼠交配前及交配至妊娠的全程中,给予相当于10mg/kg/日氨氯地平,其胚胎数有显著的降低(约50%),胎死宫内数显著增加(约5 倍).研究显示:氨氯地平的这个剂量能够延长妊娠期和产程.目前尚缺乏对孕妇足够的对照研究.以50kg 体重的患者为基础.
(2) 阿托伐他汀的研究:阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平.当大鼠剂量高达。00 mg/kg/日,兔子剂量高达100 mg/kg/日,本品未产生致畸作用.依据体表面积(mg/m2)计算,这些剂量约为人类暴露用量的20 倍(大鼠) 或20 倍(兔子).在一项研究中,大鼠的给药剂量是20, 100, 或225 mg/kg/日,从妊娠第7 天至哺乳期第21天 (断奶), 母亲的给药剂量为225 mg/kg/日时幼畜出生﹑新生﹑断奶和成熟期的存活率降低.母亲的给药剂量为100 mg/kg/日,幼畜第4 和21 天的体重下降;母亲的给药剂量为225 mg/kg/日在出生,第4 天,21 天和91 天的幼畜体重下降;幼畜发育延迟(剂量为100 mg/kg/日出现罗特尔综合症,而225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应;剂量为225 mg /kg/日出现耳廓分离和眼裂).这些剂量相当于人每日服用80 mg 剂量时曲线下面积的6 倍(100 mg/kg/日)和22 倍(225 mg/kg/日).罕见因宫内HMG-CoA 还原酶抑制剂暴露而发生先天畸形的报告.一名在妊娠前三个月期间服用洛伐他汀和硫酸右旋苯异丙胺的妇女,报告出生婴儿为严重先天性骨骼畸形﹑气管食管瘘和肛门闭锁(VATER 法特联合征).
2. 分娩.尚无本品对孕妇影响的研究,包括氨氯地平和阿托伐他汀在分娩过程中对母亲或胎儿的研究以及对产程的影响.对大鼠的研究表明氨氯地平可延长大鼠的产程.。. 哺乳期妇女用药:目前对本品的氨氯地平成分是否经人乳分泌尚不清楚.被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的药物浓度分别是母鼠乳汁中的50%和40%.由于对哺乳期婴儿的潜在副作用,服用本品的妇女不应哺乳(见【禁忌】).
儿童用药本品在儿童的安全性和有效性尚未确定。
氨氯地平的研究:
氨氯地平在不足6岁的患者中对血压的作用尚不清楚。
阿托伐他汀的研究:
阿托伐他汀应只由专科医生在儿童中使用。阿托伐他汀在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁)患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。阿托伐他汀在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。
老年用药1. 本品在老年人群的安全性和有效性尚未确定。
(1) 氨氯地平的研究: 氨氯地平的临床研究没有足够数量65 岁以上的受试者以确定老年受试者是否与年轻受试者的反应不同。其他的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说,考虑到多数情况下老人有肝﹑肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大,老年患者的剂量选择要谨慎,通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者对本品的清除率降低,导致曲线下面积(AUC)增加约40-60%,因此宜从小剂量起始(见【用法用量】)。
(2) 阿托伐他汀
药物相互作用氨氯地平10mg和阿托伐他汀80mg在健康受试者中药物相互作用的研究资料表明:二者合用时氨氯地平的药代动力学未见改变,氨氯地平对阿托伐他汀的药代动力学显示对Cmax无影响:91%(90%可信区间:80-103%),但与氨氯地平合用时,阿托伐他汀的曲线下面积AUC增加18%(90%可信区间:109-127%)。详见说明书。
临床试验1.氨氯地平的降压作用:成人患者:氨氯地平的降压疗效在15个双盲、随机、安慰剂对照的研究中得到了证实,其中氨氯地平组800人,安慰剂组538人。安慰剂校正后,接受每天一次氨氯地平给药治疗的轻中度高血压患者用药后24小时卧位和立位血压下降有统计学意义,平均立位血压降低12/6mmHg,卧位血压降低13/7mmHg。间隔24小时给药观察到药物降压作用可持续24小时(降压峰值和谷值效果几乎相同)。用药时间达到1年的患者未显示对药物的耐受性。3个平行、固定剂量的剂量反应研究显示:在推荐剂量范围内,卧位和立位血压的降低是呈剂量相关的。药物对年轻人和老年人患者舒张压的作用效果相仿。对老年患者收缩压的影响大些,可能与其收缩压基线较高有关。对黑色人种与白色人种的作用相仿。儿童患者:268名6岁至17岁的高血压患者首先随机接受氨氯地平2.5或5mg,每日一次,治疗4个星期后,二次随机分组接受同样剂量的氨氯地平或安慰剂继续治疗4个星期。在8周结束时,接受2.5mg或5mg氨氯地平治疗的患者,其收缩压要显著低于二次随机分组接受安慰剂的患者。药物降压的强度难以准确量化,但幅度可能是5mg的剂量使收缩压下降小于5mmHg,而2.5mg的剂量使收缩压下降小于3.3mmHg。不良事件与成人相似。2.氨氯地平对慢性稳定性心绞痛的作用:氨氯地平5-10mg/日,在运动诱发的心绞痛中的作用,已在8个安慰剂对照,双盲的临床研究中得到评估,研究持续时间为6周,共包括1038名慢性稳定性心绞痛患者(684人使用氨氯地平片,354人使用安慰剂)。其中5个研究,应用10mg剂量,其运动(脚踏车或活动平板)时间显著增加。氨氯地平10mg与5mg,其症状限制性活动时间平均增加分别为12.8%(63秒)以及7.9%(38秒)。在一些研究中,氨氯地平10mg也能延长发生1mmST段偏离的时间和降低心绞痛的发作频率。氨氯地平的持久功效在心绞痛患者的长期研究中已被证实。心绞痛患者中血压的降低(4/1mmHg)和心率的变化(+0.3bpm)没有显著临床意义。3.氨氯地平对血管痉挛型心绞痛的作用:一个持续4周,包含50名患者的双盲、安慰剂对照临床研究,氨氯地平治疗能够减少大约4次/周的心绞痛发作,安慰剂组能够减少大约1次/周的心绞痛发作(p<0.01)。由于临床症状改善不足而退出研究的患者氨氯地平组为2/23,安慰剂组为7/27。4.氨氯地平对已证实的冠心病的作用:PREVENT研究入选了825名经血管造影证实为冠心病的患者,随机给予氨氯地平(5-10mg,每日一次)或安慰剂并随访3年。本研究的主要目的是通过冠状动脉造影评价冠状动脉管腔直径变化。虽然研究并没有显示两组冠脉管径有显著性差异,但数据显示冠心病患者因心绞痛发作入院的比例和需行冠脉重建术的比例有降低趋势。CAMELOT研究入选了1318名最近通过血管造影术证实为冠心病的患者,冠状动脉左主支无病变,不伴心衰且射血分数≥40%。患者(76%男性,89%白种人,93%美国人,89%具有心绞痛历史,52%未行PCI术,4%行PCI但未置入支架,44%行支架置入术)被随机分配至双盲治疗组,在标准治疗(其中接受阿司匹林占89%,他汀类药物83%,β-阻滞剂74%,硝酸甘油50%,抗凝药物40%,利尿剂32%,但是排除其它的钙离子通道拮抗剂)基础上接受氨氯地平5-10mg/日治疗或者安慰剂治疗。随访的平均时间为19个月。患者首发以下事件之一的时间为主要终点:心绞痛入院;冠状动脉重建术;心肌梗死;心血管死亡;心跳复苏;心衰入院;脑卒中/TIA;或外周血管性疾病。氨氯地平组和安慰剂组分别发生110(16.6%)和151(23.1%)次首发事件,风险比为0.691(95%CI:0.540-0.884,p=0.003)。主要终点的概括见图1。这个研究的结论主要来自药物对于因心绞痛发作而入院、及对于冠脉重建术的预防作用(见表3)。图2显示不同亚组的效果。CAMLOT研究亚组中,行冠脉造影的人群(274例),与安慰剂相比,氨氯地平并未降低冠脉斑块体积(血管内超声检查)。下面表3概述了有显著意义的复合终点和临床结果,其它主要终点包括心血管死亡,心跳复苏,心肌梗死,心衰入院,脑卒中/TIA,或外周血管性疾病,氨氯地平组与安慰剂组没有显著性的差别。5.氨氯地平对心力衰竭的作用研究:氨氯地平在四项为期8~12周的研究中与安慰剂进行了比较,研究包括NYHA分级Ⅱ/Ⅲ级的心衰患者697名。通过测定运动耐力,NYHA分级、临床症状或左心室射血分数,研究证实氨氯地平没有使心衰加重的证据。在一个氨氯地平的长期(随访至少6个月,平均13.8月)、安慰剂对照、发病率/死亡率的研究中,1153名NYHAⅢ级(n=931)或NYHAⅣ级(n=222)的心衰患者,在接受稳定剂量的利尿剂、地高辛和ACEI的基础上,接受氨氯地平5~10mg,氨氯地平对研究的主要终点、NYHA分级,或心衰症状没有影响。这些复合终点是指所有原因导致的死亡率以及心血管发病率(特指致死性心律失常,急性心肌梗死或心衰加重而入院)。氨氯地平组与安慰剂组,所有原因的死亡以及心血管事件的总数分别为222/571(39%)与246/583(42%),研究中,心血管病事件约占研究终点事件的25%。另外一个随机化研究(PRAISE-2)中,NYHAⅢ(80%)或Ⅳ(20%)的心衰患者未伴有临床症状或明确的缺血性疾病,在接受稳定剂量的ACEI(99%),洋地黄(99%)以及利尿剂(99%)治疗的基础上,接受安慰剂(n=827)或氨氯地平(n=827)治疗,随访平均33个月的时间,所有原因致死率的主要终点在氨氯地平以及安慰剂组并没有显著性的差别(95%的可信区间,氨氯地平组从下降8%至增加29%)。但氨氯地平组有更多的肺水肿报道。6.阿托伐他汀对心血管疾病的预防研究:英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究(ASCOT)评估了阿托伐他汀对致死和非致死性冠心病的疗效。入选了10,305名年龄为40~80岁(平均63岁)的高血压患者,既往没有心肌梗死病史,总胆固醇水平≤251mg/dl(6.5mmol/l)。此外,所有患者至少有下列心血管危险因素中的3项:男性(81.1%),年龄≥55岁(84.5%),吸烟(33.2%),糖尿病(24.3%),直系亲属有冠心病史(26%),总胆固醇/高密度脂蛋白比值大于6(14.3%),外周血管疾病(5.1%),左心室肥厚(14.4%),脑血管病史(9.8%),特异的心电图异常(14.3%),蛋白尿/白蛋白尿(62.4%)。在这项双盲、安慰剂对照研究中,患者均接受抗高血压治疗(非糖尿病患者目标血压低于140/90mmHg,糖尿病患者目标血压低于130/80mmHg)并且随机分配接受阿托伐他汀10mg/日(n=5168)或安慰剂(n=5137)的治疗,使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的9个基线特征分布以减少这些特征在组间的不平衡。患者随访中位值年限是3.3年。阿托伐他汀10mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。阿托伐他汀显著降低冠脉事件[致死性冠心病(安慰剂组46个事件,阿托伐他汀组40个事件)或非致死性心肌梗死(安慰剂组108个事件,阿托伐他汀组60个事件)]的发生率,相对危险降低36%[(阿托伐他汀组发生率1.9%,安慰剂组为3.0%),p=0.0005(见图3)]。无论年龄,吸烟状况,肥胖或是否存在肾功能异常,危险降低都是一致的。无论基线低密度脂蛋白水平如何,均可见阿托伐他汀的这一作用。由于事件数目较少,女性的结果不确定。阿托伐他汀也显著降低血管重建术的相对危险达42%(阿托伐他汀组发生率是1.4%,安慰剂组是2.5%)。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有达到预定的显著水平(p=0.01),但是观察到相对危险降低26%的良好趋势(阿托伐他汀组发生率是1.7%,安慰剂组是2.3%)。两个治疗组间心血管病死亡(p=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)没有显著差异。阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)评估了阿托伐他汀对心血管疾病(CVD)终点的作用。入选2838名(94%是白人,68%为男性),年龄为40~75岁的以WHO标准诊断为2型糖尿病的患者,无心血管疾病病史,低密度脂蛋白≤160mg/dL,甘油三酯≤600mg/dL。除了糖尿病,所有患者至少有下列危险因素中的一项:正在吸烟(23%),高血压(80%),视网膜病(30%),微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入选血液透析的患者。在这项多中心,安慰剂对照,双盲临床研究中,患者按1:1比率随机接受阿托伐他汀10mg/日(n=1,429)或者安慰剂治疗(n=1,411),随访中位值年限为3.9年。主要终点是任何主要心血管事件的发生:心肌梗死,急性冠心病死亡,不稳定型心绞痛,冠脉血运重建或卒中。主要分析是主要终点第一次发生的时间。患者的基线特征是:平均年龄62岁,平均糖化血红蛋白7.7%;中位值低密度脂蛋白胆固醇120mg/dL;中位值总胆固醇207mg/dL;中位值甘油三酯151mg/dL;中位值高密度脂蛋白胆固醇52mg/dL。阿托伐他汀10mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。
阿托伐他汀显著降低主要心血管事件(主要终点事件)的发生率(阿托伐他汀组83个事件,安慰剂组127个事件),相对危险降低37%,风险比0.63,95%可信区间(0.48,0.83)(p=0.001)(见图4)。年龄,性别或基线血脂水平均未影响阿托伐他汀的作用。阿托伐他汀显著降低卒中风险达48%(阿托伐他汀组21个事件vs安慰剂组39个事件),HR0.52,95%CI(0.31,0.89)(p=0.016),心肌梗死的风险率下降了42%(阿托伐他汀组38个事件vs安慰剂组64个事件),HR0.58,95.1%CI(0.39,0.86)(p=0.007)。两组间心绞痛、血运重建术和急性冠心病死亡无显著差异。阿托伐他汀组有61人死亡,而安慰剂组82人死亡,(HR0.73,p=0.059)。在治疗新目标研究(TNT)中,评估阿托伐他汀80mg/日和10mg/日对降低心血管事件的作用,入选了10,001名(94%白人,81%男性,38%≥65岁)有临床证据的冠心病患者,且全部经过8周应用阿托伐他汀10mg/日的开放导入期治疗后,低密度脂蛋白胆固醇水平达到小于130mg/dL。患者随机接受阿托伐他汀10mg/日或80mg/日治疗,随访中位值年限为4.9年。主要终点是下列任何主要心血管事件(MCVE)的首次发生时间:冠心病死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停复苏,致死性和非致死性卒中。治疗12周后,低密度脂蛋白胆固醇,总胆固醇,甘油三酯,非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇平均水平在阿托伐他汀80mg/日治疗组分别为73,145,128,98和47mg/dL,阿托伐他汀10mg/日治疗组分别为99,177,152,129和48mg/dL。阿托伐他汀80mg/日显著降低主要心血管事件发生率(80mg/日组434个事件,10mg/日组548个事件),相对危险降低22%,危险比0.78,95%可信区间(0.69,0.89),p=0.0002(见图5和表4)。总体危险降低在不同年龄(<65,≥65)或性别是一致的。a阿托伐他汀80mg:阿托伐他汀10mgb其它次要终点组成*次要终点不包括在主要终点中HR=风险比;CHD=冠心病;CI=可信区间;MI=心肌梗死;CHF=充血性心力衰竭;CV=心血管;PVD=周围血管疾病;CABG=冠状动脉旁路移植术。次要终点的可信区间未用多重比较进行调整。在主要有效性终点包含的事件中,阿托伐他汀80mg/日治疗显著降低非致死性、非血管操作相关的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的发生率,但没有降低冠心病死亡或心脏骤停复苏的发生率(表4)。预定的次要终点中,阿托伐他汀80mg/日治疗显著降低冠脉血运重建术、心绞痛和因心力衰竭住院的发生率,但没有降低周围血管疾病的发生率。因充血性心力衰竭住院发生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的8%患者中观察到。两个治疗组的全因死亡率没有显著差异(表4)。阿托伐他汀80mg治疗组发生心血管死亡,包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在数字上少于阿托伐他汀10mg治疗组。阿托伐他汀80mg治疗组发生非心血管死亡的患者在数字上大于阿托伐他汀10mg治疗组。在强化降脂进一步减少临床终点研究(IDEAL)中,8888名80岁以下有冠心病病史的患者阿托伐他汀80mg/日治疗与辛伐他汀20至40mg/日治疗相比,评估是否能降低心血管危险。患者主要是男性(81%),白人(99%),平均年龄61.7岁,随机时平均低密度脂蛋白胆固醇是121.5mg/dL;76%使用他汀治疗。在这项前瞻、随机、开放、盲终点(PROBE)研究中无导入期,患者随访中位值年限是4.8年。治疗12周后,低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白胆固醇平均水平在阿托伐他汀80mg/日治疗组分别为78、145、115、45和100mg/dL,辛伐他汀每日20~40mg治疗组分别为105、179、142、47和132mg/dL。两个治疗组主要终点,即首次主要冠脉事件发生率(致死性冠心病、非致死性心肌梗死和心脏骤停复苏)没有显著差异:阿托伐他汀80mg/日治疗组为411(9.3%),辛伐他汀20~40mg/日治疗组为463(10.4%),风险比0.89,95%可信区间(0.78,1.01),p=0.07。两个治疗组全因死亡率没有显著差异:阿托伐他汀80mg/日治疗组为366(8.2%),辛伐他汀20~40mg/日治疗组为374(8.4%)。阿托伐他汀80mg/日治疗组和辛伐他汀20~40mg/日治疗组发生心血管或非心血管死亡的患者比例是类似的。7.阿托伐他汀在高脂血症及混合型高脂血症(FredrickconⅡa和Ⅱb型)中的研究:阿托伐他汀降低高脂血症(杂合子家族性或非家族性)和混合型高脂血症(FredrickconⅡa和Ⅱb型)患者的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和甘油三酯(TG),并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。在两周内可见疗效,通常在治疗4周内达到最大疗效,长期治疗可维持疗效。阿托伐他汀在各种高脂血症的患者群,无论是否伴高甘油三酯血症,男性和女性及老年人均有效。在两项针对高脂血症患者的多中心、安慰剂对照、观察剂量-效应的研究中,单一剂量的阿托伐他汀给药6周显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯(汇总结果见表5)。a来自2项剂量-效应研究结果。来自24项FredricksonⅡa和Ⅱb型高脂蛋白血症患者对照研究的汇总数据表明,与基线相比,阿托伐他汀10、20、40和80mg治疗对高密度脂蛋白胆固醇的中位值(第25和第75个百分位数)百分比变化分别是6.4(-1.4,14)、8.7(0,17)、7.8(0,16)和5.1(-2.7,15)。此外,汇总数据分析显示总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇也一致地显著降低。在三项多中心、双盲高脂血症患者的研究中,对阿托伐他汀和其它他汀进行了比较。随机后,患者接受16周的阿托伐他汀10mg/日治疗或固定剂量的对照药治疗(表6)。1治疗间差异的95%置信区间的负值除了HDL-C外均可用阿托伐他汀来解释,不包含0在内的范围其表明具有统计学显著性差异。a.与洛伐他汀比较的显著性差异ANCOVA,P≤0.05b.与普伐他汀比较的显著性差异ANCOVA,P≤0.05c.与辛伐他汀比较的显著性差异ANCOVA,P≤0.05表6中各种治疗对脂质作用的差异性对临床结果的影响尚不清楚,表6未包含阿托伐他汀10mg与较高剂量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀比较的数据。表中总结的研究中所比较的药物是不可互换的。8.阿托伐他汀在高甘油三酯血症中的作用:在几项涉及64例单纯高甘油三酯血症患者(FredricksonⅣ型)的临床研究中,阿托伐他汀的疗效如下表(表7)。阿托伐他汀治疗的患者的甘油三酯基线水平为中值565(267~1502)(mg/dL)。9.阿托伐他汀在β脂蛋白异常血症中的作用:阿托伐他汀对16例β脂蛋白异常血症的(FredricksonⅢ型)患者(基因型:14例apoE2/E2和2例apoE3/E2)的开放交叉研究结果见下表:10.阿托伐他汀在纯合子家族性高胆固醇血症中的研究:在一项没有对照组的研究中,29名年龄6至37岁的纯合子型家族性高胆固醇血症患者接受阿托伐他汀每日最大剂量20至80mg的治疗。在这项研究中低密度脂蛋白胆固醇平均降低18%。25名患者低密度脂蛋白胆固醇降低的平均效应达20%(范围为7%至53%,中位值为24%);剩余的4名患者低密度脂蛋白胆固醇增加7%至24%。29名患者中有5名低密度脂蛋白受体功能缺失。在这5名患者中,2名有门静脉与腔静脉分流的患者低密度脂蛋白胆固醇降低不显著。剩余3名受体阴性的患者低密度脂蛋白-胆固醇平均降低22%。11.阿托伐他汀在杂合子家族性高脂血症儿童患者中的研究:
在一项起始为双盲、安慰剂对照,之后为开放期的研究中,187名年龄在10~17岁(平均年龄14.1岁)的杂合子型家族性高胆固醇血症或重度高胆固醇血症的男孩和初潮后的女孩随机接受阿托伐他汀(n=140)或安慰剂(n=47)治疗26周,然后所有患者接受阿托伐他汀治疗26周。入选标准包括1)基线低密度脂蛋白胆固醇水平≥190mg/dL或2)基线低密度脂蛋白胆固醇水平≥160mg/dL和家族性高胆固醇血症阳性家族史或在一级或二级亲属中有确诊的早发冠心病阳性家族史。阿托伐他汀组的基线平均低密度脂蛋白胆固醇数值为218.6mg/dL(范围:138.5~385.0mg/dL),安慰剂对照组为230.0mg/dL范围:160.0~324.5mg/dL)。阿托伐他汀的剂量(每日一次)第一个4周是10mg,如果低密度脂蛋白胆固醇水平大于130mg/dL则调整至20mg。4周后在双盲治疗期阿托伐他汀组需要递增至20mg的患者数为78(55.7%)名。在26周的双盲治疗期,阿托伐他汀显著降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B水平(见表9)。表9:阿托伐他汀在杂合子家族性高胆固醇血症或严重高胆固醇血症青春期少年的调脂作用(在意向治疗人群自基线到终点的改变百分数)在26周的双盲期,阿托伐他汀组平均LDL-C达到130.7mg/dL(70.0~242.0mg/dL)而安慰剂组LDL-C水平为228.5mg/dL(152.0~385.0mg/dL)。一项纳人163名杂合子型家族性高胆固醇血症患者(10岁至15岁,82名男孩,81名女孩)的为期?年的开放性非对照试验也对阿托伐他汀进行了研究,所有患者均具有经遗传分析证实(如果尚未得到家族史证实)的杂合子型家族性高胆周醇血症临床诊断。大约有98%为高加索人,不到1%为黑人或亚洲人,基线时的平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为232mg/dL。阿托伐他汀的起始剂量为10mg,每日一次,之后调整剂量以达到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<130mg/dL的目标。试验的各年龄组中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相对于基线的下降基本一致,并且与成人和儿童安慰剂对照试验中的既往临床研究基本一致。阿托伐他汀剂量在20mg以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行,阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。12.本品对高血压及血脂异常的作用:在一项双盲、安慰剂对照研究中,共1660例同时患高血压和血脂异常的患者每日接受8种不同剂量氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗(5/10、10/10、5/20、10/20、5/40、10/40、5/80及10/80mg),或单用氨氯地平(5mg或10mg),或单用阿托伐他汀(10mg、20mg、40mg及80mg)或安慰剂。除了同时有高血压和血脂异常,15%的患者有糖尿病,22%的患者吸烟,14%的患者有心血管疾病家族史。8周时,所有8个氨氯地平及阿托伐他汀联合治疗组与安慰剂组相比在收缩压,舒张压,低密度脂蛋白胆固醇有显著的剂量相关性的降低(表10)。表10:氨氯地平降低血压及阿托伐他汀降低LDL-C的疗效
药理毒理1.氨氯地平为长效钙通道阻断剂,对血管选择性较强,可舒张冠状血管和全身血管,增加冠脉血流量,降低血压。2.该药起效慢,但持续时间长,每日一次用药,用于治疗高血压,也可用于稳定型心绞痛患者,尤其是对硝酸盐的β阻滞剂无效者。3.阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药,阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇,中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
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