产品介绍用于关节或膝关节择期置换手术的成年患者,预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。
用法用量本品推荐剂量为每次2.5mg,每日两次口服,以水送服,不受进食影响。
禁忌对活性成份或片剂中任何辅料过敏。
有临床明显活动性出血。
伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病(参见【药代动力学】)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
动物研究未发现阿哌沙班有直接或间接的生殖毒性,目前尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料,妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。
哺乳期妇女
尚不清楚阿哌沙班或其代谢产物是否进入人乳。
现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳。在大鼠乳汁中,发现乳汁-母体血浆药物浓度比很高(Cmax约为8,AUC约为30),可能是因为药物向乳汁中主动转运。对新生儿及婴儿的风险不能被排除。
必须决定究竟是停止母乳喂养还是停止/避免阿哌沙班治疗。
儿童用药目前尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。
老年用药无需调整剂量。
药物相互作用CYP3A4及P-gp抑制剂:
当阿哌沙班与CYP3A4及P-gp双强效抑制剂酮康唑(400mg,每日一次)合用时,阿哌沙班的平均AUC升高2倍,平均Cmax升高1.6倍。服用CYP3A4及P-gp双强效抑制剂进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班,此类抑制剂包括吡咯类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)(参见【注意事项】)。
非CYP3A4和P-gp双强效抑制剂的活性物质(例如地尔硫卓,萘普生,克拉霉素,胺碘酮,维拉帕米,奎尼丁)预期增加阿哌沙班血浆浓度的程度较低。当阿哌沙班与非强效CYP3A4及/或P-gp抑制剂合用时,无需调整剂量。如地尔硫卓(360mg,每日一次),一种中度CYP3A4及弱P-gp抑制剂,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.4倍,平均Cmax升高1.3倍。萘普生(500mg,单次给药),一种P-gp抑制剂,但不抑制CYP3A4,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍,平均Cmax升高1.6倍。克拉霉素(500mg,每天两次),P-gp抑制剂和CYP3A4的强抑制剂,该药物可分别将平均阿哌沙班AUC增加1.6倍,使Cmax增加1.3倍。
CYP3A4及P-gp诱导剂:
阿哌沙班与CYP3A4及P-gp双强效诱导剂利福平合用时,可使阿哌沙班的平均AUC降低54%,平均Cmax降低42%。阿哌沙班与其它CYP3A4及P-gp双强效诱导剂(如苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草)合用时,也可能导致阿哌沙班的血药浓度降低。与上述药物合用时,无需调整剂量;但与一些CYP3A4及P-gp双强效诱导剂合用时,应谨慎(参见【注意事项】)。
抗凝药
在阿哌沙班(5mg,单次给药)与依诺肝素(40mg,单次给药)合用后,发现在抗Xa因子效应上有相加效应。
如果患者联合使用了其他任何抗凝药物,由于出血风险增加,应加以关注(参见【注意事项】)。
血小板聚集抑制剂及非甾体类抗炎药:
阿哌沙班与乙酰水杨酸(325mg,每日一次)合用时未观察到药代动力学或药效学的相互作用。
在I期试验中,阿哌沙班与氯吡格雷(75mg,每日一次)合用,或与氯吡格雷(75mg,每日一次)及乙酰水杨酸(162mg,每日一次)合用时,与仅用抗血小板药比较,未发现出血时间、血小板聚集及凝血参数(PT、INR、APTT)的相应增加。
萘普生(500mg)是一种P-gp抑制剂,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍,Cmax升高1.6倍,从而使阿哌沙班引起凝血参数出现相应的延长。阿哌沙班合用萘普生后,未发现萘普生对花生四烯酸诱导的血小板聚集的作用有变化,也未观察到有临床意义的出血时间延长。
尽管有上述数据支持,但个别患者在联合服用抗血小板药物和阿哌沙班时,可能出现更明显的药效反应。阿哌沙班与NSAIDs(包括乙酰水杨酸)联合服用时应谨慎,因为这些药物一般可增加出血风险。在一项急性冠脉综合症患者的临床研究中,阿哌沙班、乙酰水杨酸和氯吡格雷三联治疗可明显增加出血风险。不推荐阿哌沙班与可导致严重出血的药物合用,诸如:普通肝素和肝素衍生物(包括低分子量肝素(LMWH))、抑制凝血因子Xa的低聚糖(如磺达肝癸钠)、凝血酶Ⅱ直接抑制剂(如地西卢定)、溶栓药、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、噻吩吡啶(如氯吡格雷)、双嘧达莫、右旋糖酐、磺吡酮、维生素K拮抗剂和其它口服抗凝药。
其它合并服药:
阿哌沙班与阿替洛尔或法莫替丁合用时,未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。合用10mg阿哌沙班和100mg阿替洛尔时,未对阿哌沙班的药代动力学产生有临床意义的影响,与单独服用阿哌沙班比较,阿哌沙班的平均AUC及Cmax分别降低了15%和18%。合用10mg阿哌沙班和40mg法莫替丁后,对阿哌沙班的AUC或Cmax无影响。
阿哌沙班对其它药物的影响:
体外实验发现,在浓度远超出患者中的血浆浓度峰值时,阿哌沙班不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4活性(IC50>45μM),对CYP2C19活性有微弱的抑制作用(IC50>20μM)。阿哌沙班浓度高达20μM时,不诱导CYP1A2,CYP2B6,CYP3A4/5。因此,预期阿哌沙班不会改变以这些酶代谢的合并用药的代谢清除率。阿哌沙班不是一种显著的P-gp抑制剂。
如下文所述,在健康志愿者进行的试验中发现,阿哌沙班未对地高辛、萘普生或阿替洛尔的药代动力学产生有临床意义的影响。
地高辛:同时服用阿哌沙班(20mg,每日一次)和P-gp底物地高辛(0.25mg,每日一次),对地高辛的AUC或Cmax无影响。因此,阿哌沙班不会抑制P-gp介导底物的转运。
萘普生:同时单剂服用阿哌沙班(10mg)及一种常用的非甾体类抗炎药萘普生(500mg),对萘普生的AUC或Cmax无任何影响。
阿替洛尔:同时单剂服用阿哌沙班(10mg)与一种常用的β受体阻滞剂阿替洛尔(100mg),未改变阿替洛尔药代动力学。
临床试验阿哌沙班临床研究项目旨在证明接受择期髋或膝关节置换术的成年患者服用阿哌沙班预防静脉血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者随机分配到两个关键性双盲、国际多中心试验中,比较阿哌沙班2.5mg每日两次(4,236例患者)和依诺肝素40mg每日一次(4,228例患者)的治疗方案。其中有1,262例年龄在75岁及以上患者(阿哌沙班组618例),1,004例低体重(≤60kg)患者(阿哌沙班组499例),1495例BMI指数≥33kg/m2(阿哌沙班组743例)患者及415例中度肾损害患者(阿哌沙班组203例)。
在ADVANCE-3试验中,共入组了5,407例接受择期髋关节置换术的患者,在ADVANCE-2试验中,共入组了3,057例接受择期膝关节置换术的患者。受试者口服阿哌沙班2.5mg,每日两次;或皮下注射依诺肝素40mg,每日一次。阿哌沙班首次给药时间在术后12到24小时间,依诺肝素则在术前9到15小时开始给药。阿哌沙班及依诺肝素的给药时间在ADVANCE-3试验均为32~38天,在ADVANCE-2试验均为10~14天。
根据ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8,464例患者),46%患有高血压,10%患有高脂血症,9%患有糖尿病,8%患有冠心病。
与依诺肝素比较,在接受择期髋关节置换术或膝关节置换术患者中,阿哌沙班显著减少主要终点—所有VTE/全因死亡复合终点的发生率,以及重大的VTE终点事件—近端深静脉血栓(DVT)、非致死性肺栓塞(PE)及VTE相关死亡的复合终点的发生率,统计学上具有优效性(见表2)。
服用阿哌沙班2.5mg每日两次的患者与依诺肝素40mg每日一次相比,安全性终点—大出血事件、大出血和有临床意义的非大(CRNM)出血的复合终点及所有出血事件的发生率相当(见表3)。所有的出血标准中均包括手术部位出血。
*所有的出血标准中均包括手术部位出血。
1包括依诺肝素首次给药后出现的事件(手术前)
2包括阿哌沙班首次给药后出现的事件(手术后)
在ADVANCE-2试验中,中国6个研究中心共180名患者被随机分入双盲研究药物治疗(每治疗组各90名)。在ADVANCE-3试验中,中国7个研究中心共245名患者被随机分入双盲研究药物治疗(阿哌沙班组121名;依诺肝素组124名)。
中国受试者的阿哌沙班总体有效性特点与研究总体结果一致。在中国人亚组中,观察到的阿哌沙班2.5mgBID治疗组终点事件少于依诺肝素40mgQD治疗组(见表4)。
中国受试者中,阿哌沙班的总体安全性特征与全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中国受试者中是安全的,并且耐受良好,整个试验过程中报告的出血事件很少(见表5)。此外,中国受试者中的总体不良事件率更低,没有中国受试者死亡。
*所有的出血标准中均包括手术部位出血。
1包括依诺肝素首次给药后出现的事件(手术前)
2包括阿哌沙班首次给药后出现的事件(手术后)
在择期髋和膝关节置换手术的患者中实施的II期和III期研究中,阿哌沙班组患者的出血、贫血和转氨酶异常(如丙氨酸氨基转移酶水平)等不良事件的总发生率在数字上少于依诺肝素组。
在膝关节置换手术研究中,意向治疗期间阿哌沙班组有4例发生PE,依诺肝素组无PE发生,原因不明。中国亚组研究中,两组均无PE发生。
药理毒理药理作用
阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂,其抗血栓活性不依赖抗凝血酶Ⅲ。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子,并抑制凝血酶原酶活性,阿哌沙班对血小板聚集无直接影响,但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制,阿哌沙班抑制凝血酶的产生,并抑制血栓形成,在动物模型中进行的临床前试验结果显示,阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下,具有抗栓作用,可预防动脉及静脉血栓。
药效学
阿哌沙班的药效作用是其作用机理(抑制Xa因子)的体现。由于阿哌沙班抑制了Xa因子,所以可延长凝血试验的参数,如凝血酶原时间(PT),INR,及活化部分凝血活酶时间(aPTT)。在预期治疗剂量时,这些凝血参数的变化幅度很小,且变异大,不建议用这些参数来评价阿哌沙班的药效作用。
在利用多种市售的抗Xa因子试剂盒体外研究中,可见阿哌沙班降低Xa因子的酶活性,也提示了其抗Xa因子活性;但不同试剂盒间研究结果不同。仅Rotachrom肝素发色分析法有临床试验数据,结果发现阿哌沙班的抗Xa因子活性与其血浆浓度存在密切直接的线性相关关系,当血浆浓度达到高峰时,抗Xa因子活性达到最大值。在一个很宽的剂量范围内,阿哌沙班的浓度与其抗Xa因子活性都呈线性关系,Rotachrom测试的精确度达到临床实验室的要求。服用阿哌沙班后,其剂量及浓度变化引起的抗Xa因子活性的变化较凝血参数变化更显著,变异更小。
服用阿哌沙班2.5mg每日两次后,预测其抗Xa因子活性的稳态波峰与波谷数值分别为1.3IU/ml(第5/第95百分位数为0.67-2.4IU/ml)及0.84IU/ml(第5/第95百分位数为0.37-1.8IU/ml),即在给药间隔内抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍。
虽然服用阿哌沙班时,不需要对暴露量进行常规监测,但在需要了解阿哌沙班的暴露量来帮助临床决策的特殊情况下,如药物过量和急诊手术时,Rotachrom®抗Xa因子分析可能有用。
毒理研究
遗传毒性:
阿哌沙班Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示,阿哌沙班给药剂量达600mg/kg,未见对母体生育力的明显影响,未见对子代生长发育的明显影响。所有给药组(50、200和600mg/kg/日)均可见亲代大鼠凝血参数PT和aPTT值延长1.2-1.6倍。
妊娠大鼠和妊娠兔分别经口给予阿哌沙班达3000mg/kg/天和1500mg/kg/天,未见药物相关的子代生长发育的明显异常。
大鼠围产期生殖毒性试验结果显示,对母体生殖功能影响的无明显毒性反应剂量(NOAEL)为1000mg/kg/天,对子代生长发育影响的NOAEL为25mg/kg/天。≥200mg/kg/天组可见子代交配及生育力指数降低,其母鼠AUC≥人体推荐剂量(RHD)AUC的14倍,临床相关性不确定。
致癌性:
小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班104周致癌性试验,雄性和雌性小鼠给药剂量分别达1500mg/kg/天和3000mg/kg/天,未见与给药相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达600mg/kg/天,未见与药物相关的肿瘤发生率增加。
储藏密封保存。