产品介绍适用于治疗有WHOII级或III级症状的肺动脉高压患者(WHO组1),用以改善运动能力和延缓临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性PAH(64%)或结缔组织病相关性PAH(32%)病因学特征的患者。
用法用量必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗,并对治疗过程进行监测。成人剂量:起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日一次;如果耐受则可考虑调整为10mg每日一次。药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日一次剂量的研究。在开始使用安立生坦治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测(见[注意事项]部分)。育龄期女性:女性只有在妊娠测试阴性、以及使用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗,但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕,则不需要采取另外的避孕措施。接受安立生坦治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试(见[禁忌]和[注意事项]部分)。已存在的肝损害:目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明,安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄,因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用安立生坦。目前没有关于安立生坦在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料;然而,在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。肝转氨酶升高:其它内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST,ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用安立生坦后发生肝损伤的患者,应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5XUN或转氨酶升高还伴随胆红素>2XUN,或伴有肝功能不全的症状或体征,并且可排除其他原因,则停用安立生坦。与环孢素A合用:与环孢素A合用时,安立生坦的剂量应控制在5mg每日一次以内(见[药物相互作用]部分)。
禁忌妊娠分类X 在妊娠妇女中应用安立生坦可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15mg/kg/day以及在兔子≥7mg/kg/day时有致畸作用;目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形,以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用安立生坦的数据。 安立生坦禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药,或在应用该药的过程中怀孕,患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 对于有生育能力的女性,在开始治疗前必须排除妊娠,并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕,但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕,则不需要采取另外的避孕措施(见【禁忌】和【注意事项】部分)。并建议用药期间,每个月复查妊娠试验,直至停止治疗后4周。 特发性肺纤维化(IPF) 特发性肺纤维化(IPF)伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。 重度肝功能损害 对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠患者 妊娠分类X(见【禁忌】部分)。 哺乳母亲 目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示,从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降(中至高剂量),并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度(高剂量)。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量(10mg)的17、51和170倍(分别为低、中、高剂量),单位为mg/mm2。
儿童用药目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。
老年用药65岁及以上的患者无需进行剂量调整。 在两项关于安立生坦的安慰剂对照临床研究中,有21%的患者≥65岁,而有5%的患者≥75岁。老年患者(≥65岁)接受安立生坦治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者,但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比,外周性水肿在老年患者中更为常见。
药物相互作用体外研究 用人类肝脏组织进行的研究表明,安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶(UGTs)1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示,安立生坦是有机阴离子转运蛋白(OATP)的底物,同时也是P-gp的底物(而非抑制剂)。 体外数据显示浓度高达300μM的安立生坦不会显著抑制UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7或细胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。此外,使用转染人转运蛋白基因的细胞系进行的体外研究表明,在浓度最高可达100μM的情况下,安立生坦不会抑制P-gp、乳腺癌受体蛋白(BCRP)、多药耐药相关蛋白2(MRP2)或胆汁盐外排泵(BSEP)。安立生坦对OATP1B1、OATP1B3和牛磺胆酸钠共转运蛋白(NTCP)在体外表现出的抑制作用较弱,IC50值分别为47μM、45μM和约100μM。在大鼠和人肝细胞中进行的体外研究没有出现安立生坦抑制NTCP、OATP、BSEP和MRP2的证据。此外,安立生坦在大鼠肝细胞中不诱导MRP2、P-gp或BSEP蛋白表达。总之,体外数据表明,临床服用安立生坦的相关浓度不会对UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9,UGT2B7或细胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4产生影响,也不通过BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3或NTCP传输。 体内研究 安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变: •酮康唑 •奥美拉唑 •利托那韦西地那非或他达拉非 •利福平 •他克莫司 •霉酚酸酯 联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变: •华法令 •地高辛 •利托那韦西地那非或他达拉非 •乙炔雌二醇/炔诺酮 •环孢素A •霉酚酸酯 一项在健康受试者中进行的临床试验显示,10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药(Ortho-Novum1/35)中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究,安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。 在健康受试者中研究了环孢素A重复给药(100–150mg每日两次)对安立生坦稳态药代动力学(5mg每日一次)的影响,和安立生坦重复给药(5mg每日一次)对环孢素A稳态药代动力学(100–150mg每日两次)的影响。安立生坦的Cmax和AUC(0–τ)在环孢素A多次给药后均增加(分别为48%和121%)。基于这些变化,当环孢素A与安立生坦合用时,安立生坦的给药剂量应控制在5mg每日一次以内(见【用法用量】部分)。但是,重复给予安立生坦对环孢素A的暴露没有观察到相关临床影响,因此合用时环孢素A的剂量无需调整。 在健康受试者中研究了利福平(600mg每日一次)急性和重复给药对安立生坦(10mg每日一次)稳态药代动力学的影响。在利福平初始给药阶段,安立生坦的AUC(0–τ)出现一过性升高(第一次和第二次给予利福平后分别增加87%和79%)。但是,利福平给药7天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响。因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量。 酮康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)稳态给药没有导致安立生坦产生临床上显著的暴露增加。 在健康志愿者中安立生坦与利托那韦每日一次100mg(CYP3A、P-gp和OATP的抑制剂)合并给药对安立生坦或利托那韦的药代动力学没有产生显著影响。 在健康志愿者中与他克莫司(CYP3A和P-gp的底物,可能是UGT的抑制剂)合并给药对安立生坦的药代动力学没有产生影响。 在健康志愿者中安立生坦与霉酚酸酯(MMF)合并给药对安立生坦或MMF的药代动力学没有产生有临床意义的影响,其中MMF主要通过与安立生坦相同的UGT酶发生葡萄糖苷酸化进行代谢。 在对PAH患者进行的临床研究中,安立生坦与奥美拉唑(CYP2C19的抑制剂)合并给药没有显著影响安立生坦的药代动力学。 在健康志愿者中安立生坦与磷酸二酯酶抑制剂、西地那非或他达拉非(均是CYP3A4的底物)合并给药没有显著影响磷酸二酯酶抑制剂或安立生坦的药代动力学 在健康志愿者研究中,安立生坦对华法林的稳态药代动力学和抗凝血活性没有产生影响。华法林对安立生坦的药代动力学也没有产生有临床意义的影响。另外,在对PAH患者进行的临床研究中,安立生坦对每周华法林类抗凝剂剂量、凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)没有产生总体影响。 在健康志愿者中安立生坦的稳态给药,对地高辛(P-gp的底物)的单剂量药代动力学没有产生临床相关的影响。
药理毒理药理作用 内皮素-1(ET-1)是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型(ETA和ETB)共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖,而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖以及清除ET-1。 在患有肺动脉高压的患者中,血浆ET-1的浓度增高了10倍,并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加了9倍,主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示ET-1可能在肺动脉高压的发病和进展中起重要作用。 安立生坦是一种与ETA高度结合(Ki=0.011nM)的受体拮抗剂,与ETB相比对ETA有高选择性(>4000倍),有关对ETA高选择性的临床影响未知。 毒理研究 遗传毒性: 安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性,Ames试验、大鼠体内微核试验及非程序性DNA合成试验结果均为阴性。 生殖毒性: 啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。 大鼠经口给予安立生坦≥10mg/kg/天[人最大推荐剂量(MRHD)的8倍]两年,可见睾丸小管变性;小鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天(MRHD的28倍)两年,可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中,雄性大鼠经口给予安立生坦300mg/kg/天(MRHD的236倍),可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响;10、30、100mg/kg/天剂量可见睾丸组织病理学改变,但未观察到对生育力及精子的影响。 妊娠大鼠经口给予安立生坦≥15mg/kg/天(AUC51.7h•μg/mL)及妊娠兔经口给予安立生坦≥7mg/kg/天(AUC24.7h•μg/mL)可见致畸性,均可见下颌、软硬颚、心脏和大血管畸形,胸腺和甲状腺形成障碍;更低剂量时未进行研究。大鼠、兔以上剂量的AUC分别相当于人体10mg/天剂量AUC(14.8h•μg/mL)的3.5倍、1.7倍。 大鼠围产期经口给予安立生坦,中、高剂量可导致新生鼠生存率下降,并且高剂量还可影响新生鼠睾丸的大小和成熟度,低剂量未观察到以上异常改变。按照体表面积推算(按成人体重70kg计),低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量(10mg)的17、51和170倍。 致癌性: 为期达两年的经口给药致癌性试验,大鼠给药初始剂量为10、30和60mg/kg/天,按照体表面积推算,为MRHD的8-48倍;小鼠给药初始剂量为50、150、和250mg/kg/天,为MRHD的28-140倍。在大鼠试验中,因其对生存率的影响,中高剂量在第51周时分别将剂量降为20和40mg/kg/天,高剂量组雄性和雌性分别在第69和第93周时停药。中剂量组雄性大鼠皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率(高剂量组不纳入分析)、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠试验中,高剂量组在第39周时剂量降至150mg/kg/天,并在第96周(雄性)或第76周(雌性)时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。 幼年动物毒性: 幼年大鼠自出生后第7天至第26天、或第7天至第36天、或第7天至第62天,每天经口给予安立生坦,可见脑重量降低3-8%,在相当于儿童(10mg)暴露量(AUC)的1.8-7.0倍时可观察到呼吸音、呼吸暂停及低氧血症,未见形态学或神经行为学改变。
储藏遮光,密封保存。