产品介绍用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。
用法用量本品每日1次,空腹或进餐时使用,用于治疗单用厄贝沙坦150mg或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。推荐患者对单一成分(即厄贝沙坦或氢氯噻嗪)进行调整后,用复方进行替代。不推荐使用每日一次剂量大于厄贝沙坦300mg/氢氯噻嗪25mg。必要时,本品可以合用其它降血压药物(见药物相互作用)。
禁忌对本品过敏者禁用厄贝沙坦氢氯噻嗪片。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠:见【禁忌】和【注意事项】部分。 直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物,可能会造成发育期胚胎损伤甚至死亡。一旦发现妊娠应当尽快停止使用本品。作为保险措施,在妊娠的前三月最好不使用本品。在计划妊娠时应转换为合适的替代治疗。在妊娠的第4月至第9月,直接作用于肾素-血管紧张素系统的物质能引起胎儿和新生儿的肾功能衰竭,胎儿头颅发育不良和胎儿死亡,因此,本品禁用于妊娠的第4月至第9月的孕妇。如果被查出怀孕,应尽快停用本品,如果由于疏忽治疗了较长时间,应超声检查头颅和肾功能。 噻嗪类利尿剂能通过胎盘屏障和出现于脐带血液中,引起胎盘灌注降低,胎儿电解质紊乱和其它可能发生于成年人的作用。母亲使用噻嗪类药物治疗有引起新生儿血小板减少、胎儿或新生儿黄疸的报道。由于本复方含氢氯噻嗪,在妊娠开始三个月时不推荐使用。在计划怀孕时应转为合适的替代治疗。 哺乳:由于对婴儿的潜在的不良反应,本品禁用于哺乳期(见【禁忌】)。厄贝沙坦是否分泌入人乳汁中尚不清楚。厄贝沙坦能分泌入鼠的乳汁中。高剂量噻嗪类药明显利尿作用可能抑制泌乳,哺乳期不建议使用本品。
儿童用药本品在年龄小于18岁的患者中使用的安全性和有效性尚未研究。
老年用药老年患者不需要调节用量。
药物相互作用其它抗高血压药物:当本品和其它降血压药物合用时,其降血压效应可能增强。厄贝沙坦和氢氯噻嗪(厄贝沙坦和氢氯噻嗪的剂量直到300mg/25mg)可和其它降血压药物如钙通道阻断剂和b受体阻断剂安全地合用。厄贝沙坦合用或不合用噻嗪类利尿剂治疗,如果事先已用大剂量利尿剂,可能导致血容量降低,这时服用有致低血压的危险,除非容量不足首先得到纠正(见【注意事项】)。 锂剂:有报道,同时使用锂和噻嗪类利尿剂,可引起血清锂浓度可逆性升高和锂中毒。噻嗪类利尿剂可减少肾脏对锂的清除,因此和本品合用时有增加锂剂中毒的风险。锂剂和本品合用时应谨慎,推荐对血清锂浓度进行仔细监测。 影响血钾的药品:氢氯噻嗪的排钾效应可被厄贝沙坦的保钾效应所减弱。然而氢氯噻嗪对血清钾的效应可被其它有关钾丢失和引起低钾血症的药物所增强(例如其它排钾利尿剂,轻泻药,两性霉素,carbenoxolone,青霉素G钠盐,水杨酸衍生物)。相反,基于其它能影响肾素-血管紧张素系统的药物临床使用经验,合用保钾利尿剂、补充钾、含钾的盐替代物或者其它能增加血清钾水平的药物可能导致血清钾的增高。有时可能出现严重血钾增高,需要密切监测血钾水平。同时使用氢氯噻嗪治疗可减轻此反应的发生率。 受血清钾紊乱影响药品:当本复方和其它受血清钾紊乱影响药品(例如洋地黄苷类,抗心律失常药物)合用时,推荐对血清钾进行定期监测。 有关厄贝沙坦相互作用的其它信息:在健康男性受试者中,地高辛与厄贝沙坦150mg合用时,药代动力学没有改变。当和氢氯噻嗪合用时,厄贝沙坦药代动力学没有受影响。厄贝沙坦主要由CYP2C9代谢,较少部分通过葡萄糖醛酸酶代谢。抑制葡萄糖醛酸转移酶途径不会导致临床意义的相互作用。在体外试验中,可观察到厄贝沙坦和华法林、甲苯磺丁脲(CYP2C9底物)和尼非地平(CYP2C9抑制剂)之间的相互作用。然而在健康男性受试者中,当厄贝沙坦和华法林合用时没有观察到有意义的药代动力学和药效动力学的相互影响。当和尼非地平合用时,厄贝沙坦的药代动力学不受影响。CYP2C9诱导剂如利福平对厄贝沙坦药代动力学的影响没有相关研究。基于体外试验资料,和那些代谢依靠细胞色素P450同工酶CYP1A1,CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2D6,CYP2E1或CYP3A4的药物不会发生相互作用。 有关氢氯噻嗪相互作用的其它信息:当下列药物和噻嗪类利尿剂合用时可能发生相互作用: 酒精,巴比妥类或尼古丁:可能加重直立性低血压的发生。 抗糖尿病药物(口服药和胰岛素):合用时可能需要调整抗糖尿病药物的剂量(见【注意事项】)。 消胆胺和Colestipol树脂:当和阴离子树脂合用时,影响氢氯噻嗪的吸收。因此,应至少在给予阴离子树脂前4小时或给予阴离子树脂4~6小时后给予本品; 皮质激素,ACTH:电解质丢失可能增加,尤其是低钾血症。 洋地黄糖苷:噻嗪类诱发的低钾血症和低镁血症有利于洋地黄诱发的心律失常的发生(见【注意事项】)。 非甾体抗炎药物包括环氧化酶2抑制剂(COX-2抑制剂):血管紧张素II拮抗剂、氢氯噻嗪与NSAIDs合用时,可能削弱它们的抗高血压作用。老年、血容量减少(包括使用利尿剂治疗的患者)或原有肾功能损害患者合用血管紧张素II(包括厄贝沙坦)与NSAIDs药物包括环氧化酶2抑制剂(COX-2抑制剂)治疗可能导致肾功能恶化风险增加,包括可能的急性肾功能衰竭,通常是可逆的。联合用药应当谨慎,并应当定期监测肾功能。 血管活性胺类(如去甲肾上腺素):血管活性胺类效应可能降低,但不足以停止使用。 非去极性骨骼肌松弛药(如筒箭毒碱):非去极性骨骼肌松弛药的作用可能被氢氯噻嗪增强。 抗痛风药物:由于氢氯噻嗪能增加血清尿酸的水平,合用时可能需要调整其药物剂量,可能需要增加丙磺舒和苯磺唑酮的用量。合用噻嗪类利尿剂可能增加别嘌呤醇发生过敏反应风险。 钙盐:噻嗪类利尿剂能降低钙的分泌而可能增加血清钙水平。如果必须使用钙补充剂或保钙药(如维生素D治疗),应监测血清钙水平并调整相应的钙剂量。 卡马西平:伴随使用卡马西平和氢氯噻嗪与症状性低钠血症风险有关。伴随用药期间应监测电解质。如果可能应使用另一类利尿药。 其它药物相互作用:噻嗪类利尿剂可能增加b受体阻断剂和二唑嗪的致高血糖效应。抗胆碱药物(如阿托品,Beperiden)可能通过降低胃肠动力和胃排空率而增加噻嗪类利尿剂的生物利用度。噻嗪类利尿剂可增加金刚胺引起不良反应的风险。噻嗪类利尿剂可减少肾脏对细胞毒药物的排泄(如环磷酰胺,氨甲喋呤),并增强它们的骨髓抑制作用。 配伍禁忌:目前尚无资料。 厄贝沙坦氢氯噻嗪和阿利吉仑联合禁用于糖尿病患者或中度至重度肾功能损害(GRF<60mL/min/1.73m2)的患者。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs):不推荐ACEI与厄贝沙坦氢氯噻嗪联合使用。厄贝沙坦氢氯噻嗪与ACEIs联合禁用于糖尿病肾病患者,其他患者亦不推荐。
药理毒理药理作用 厄贝沙坦为血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)的选择性竞争拮抗剂,通过与AT1受体结合,阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管和刺激醛固酮分泌作用。厄贝沙坦与AT1受体的亲和力比与AT2受体的亲和力高8500倍,不具有激动活性。厄贝沙坦对AT1受体的阻断,抑制了血管紧张素Ⅱ对肾素分泌的负反馈调节机制,但是,由此产生的血浆肾素活性增高和循环中血管紧张素Ⅱ浓度上升并不影响厄贝沙坦的降压作用。 氢氯噻嗪为噻嗪类利尿剂,可影响肾小管对电解质的重吸收,导致钠和氯的排出近乎等程度地增加。氢氯噻嗪的利尿作用可间接减少血浆容量,相应地增加血浆肾素活性,增加醛固酮分泌,增加尿钾流失,降低血清钾。肾素-血管紧张素-醛固酮系统由血管紧张素Ⅱ调节,因此氢氯噻嗪合并使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可逆转与利尿剂相关的钾流失。噻嗪类药物抗高血压的作用机制尚不完全清楚。 毒理研究 遗传毒性: 厄贝沙坦-氢氯噻嗪的Ames试验、中国仓鼠哺乳动物细胞正向基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果阴性。 生殖毒性: 厄贝沙坦-氢氯噻嗪:未评价厄贝沙坦与氢氯噻嗪联合给药对生育力的影响。大鼠同时给予厄贝沙坦及氢氯噻嗪的发育毒性试验(剂量50/50mg/kg/天和150/150mg/kg/天)显示,较单独用药,联合用药高剂量组的母体毒性增加,但胚胎发育毒性未见增加。 厄贝沙坦:大鼠经口给予厄贝沙坦剂量达650mg/kg/天,未见对雌雄动物生育力或交配的不良影响,最高剂量时厄贝沙坦系统暴露量(AUC0-24h,包括结合与未结合药物)约为人体最大推荐剂量(MRHD)300mg/天暴露量的5倍。妊娠大鼠于妊娠第0天至第20天经口给予厄贝沙坦50、180、650mg/kg/天,≥50mg/kg/天剂量(按体表面积折算,约相当于MRHD)可见胎仔肾盂扩张、输尿管积水和/或肾乳头缺失发生率增加,≥180mg/kg/天剂量(按体表面积折算,约为MRHD的4倍)可见胎仔皮下水肿。由于以上异常未在大鼠于妊娠第6至15天经口给予厄贝沙坦(50、150、450mg/kg/天)试验中观察到,认为以上异常反映了药物的晚期妊娠作用。妊娠兔经口给予厄贝沙坦30mg/kg/天,可见母体死亡及流产,该剂量(按体表面积折算,约为MRHD的1.5倍)存活雌性动物可见早期吸收轻微升高及活胎数相应降低。厄贝沙坦可穿过大鼠及兔的胎盘屏障。哺乳期大鼠乳汁中可检测到低浓度的厄贝沙坦及其代谢产物。 氢氯噻嗪:小鼠、大鼠在交配前及妊娠期间经口给予氢氯噻嗪,剂量分别达100mg/kg、4mg/kg,未见对雌雄动物生育力的不良影响。妊娠小鼠及大鼠在主要器官形成期给予氢氯噻嗪,剂量分别高达3000mg/kg/天、1000mg/kg/天(相当于MRHD的600倍、400倍),未见对胚胎的有害证据。 致癌性: 尚未进行厄贝沙坦与氢氯噻嗪联合给药的致癌性研究。 厄贝沙坦:小鼠或大鼠连续两年给予厄贝沙坦,小鼠剂量达1000mg/kg/天,雄性、雌性大鼠剂量分别达500mg/kg/天、1000mg/kg/天,未见致癌性。雄性、雌性大鼠500mg/kg/天剂量时的厄贝沙坦平均系统暴露量(AUC0-24h,包括结合与未结合药物),分别约为MRHD平均系统暴露量的3倍、11倍。雌性大鼠1000mg/kg/天剂量时的平均系统暴露量,约为MRHD暴露量的21倍。雄性、雌性小鼠1000mg/kg/天剂量时的厄贝沙坦暴露量,分别约为MRHD暴露量的3倍、5倍。 氢氯噻嗪:小鼠和大鼠分别经口给予氢氯噻嗪剂量达600mg/kg/天、100mg/kg/天,连续给药2年,雌雄大鼠、雌性小鼠未见致癌性,雄性小鼠可见可疑的致肝癌作用。
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