产品介绍西地那非适用于治疗勃起功能障碍。
用法用量对大多数患者,推荐剂量为50毫克,在性活动前约1小时按需服用,但在性活动前0.5~4小时内的任何时候服用均可基于药效和耐受性,剂量可增加至100毫克(最大推荐剂量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。(详见说明书)。
禁忌由于已知的本品对一氧化氮/cGMP途径的作用(见“药理毒理”),西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用任何剂型硝酸酯的患者,无论是规律服用或间断服用,均为禁忌症。
患者服用西地那非后,何时可以安全地服用硝酸酯类药物(如需要)目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料,单剂口服 100毫克,24小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml(峰值血药浓度约为440 ng/ml )(见“药代动力学”)。以下患者服药24小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3-8倍:年龄65岁以上、肝损害(如肝硬化)、严重肾损害(肌酐清除率30毫升/ 分钟以下)、同时服用细胞色素P4503A4的强抑制剂如红霉素等。尽管服药24小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度,但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。
已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药西地那非不适用于妇女。
儿童用药西地那非不适用于新生儿、儿童。
老年用药健康老年志愿者(]65岁)的西地那非清除率降低(见“药代动力学:特殊人群的药代动力学”)。鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件的发生,故起始剂量以25毫克为宜(见 “用法与用量”)。
药物相互作用其他药物对西地那非的作用 体外实验:本品代谢主要通过细胞色素P4503A4(主要途径)和2C9(次要途径)。故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除,而这些同功酶的诱导剂会增加西地那非的清除。 体内试验:健康志愿者同时服用本品50mg 和西咪替丁(一种非特异性细胞色素P450抑制剂)800mg,导致血浆西地那非浓度增高56%。 当单剂西地那非100mg与细胞色素P4503A4的特异性抑制剂红霉素(500mg一日两次,共5天达到稳态)合用时,西地那非的药时曲线下面积(AUC)升高182%。此外,在健康男性志愿者进行的一项研究中,当HIV蛋白酶抑制剂saquinavir(另一种CYP4503A4 抑制剂)达稳态时(1200mg,一日三次),服用单剂100mg西地那非则后者的Cmax提高140%,AUC增加210%。 西地那非不影响saquinavir的药代动力学。酮康唑和伊曲康唑等更强效的CYP4503A4 抑制剂,上述作用可能更大。临床试验的人群数据亦表明,当与CYP4503A4 抑制剂(如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时,西地那非的清除率降低(见【用法用量】)。 在健康男性志愿者进行的另一项研究中,当HIV蛋白酶抑制剂retonavir(为CYP450 的高效抑制剂)达稳态时(500mg,一日两次),单剂服用100mg 西地那非则后者Cmax提高300%(4倍),AUC 增加1000%(11倍)。服药24小时后,血浆西地那非浓度仍接近200ng/ml,而单用西地那非时仅约5ng/ml。这与retonavir对很多CYP450 底物有显著作用一致。本品不影响retonavir 的药代动力学(见【用法用量】)。 虽然没有研究西地那非与其他蛋白酶抑制剂合用后的相互作用,但可以预测合用后会提高西地那非的血浆浓度水平。 一项男性健康志愿者的研究发现,联合应用稳态剂量的西地那非(80mg,每日三次)与稳态剂量的内皮素受体拮抗剂波生坦 (125mg,每日两次,一种CYP3A4 、CYP2C9 的中等强度诱导剂,也可能是细胞色素P4502C19的中等强度诱导剂)时,西地那非AUC下降63%,西地那非Cmax下降55%。可以预测,同时服用强效CYP3A4 诱导剂如利福平会引起血浆西地那非水平更多地下降。 单剂抗酸药(氢氧化镁/氢氧化铝)对本品的生物利用度没有影响。临床试验中患者的药代动力学数据显示,CYP4502C9 抑制剂(如甲苯磺丁脲,华法林)、CYP4502D6 抑制剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,三环抗抑郁药)、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等,对西地那非的药代动力学没有影响。袢利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物(N-去甲基西地那非)的AUC 增加62%,而非选择性β-受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。 西地那非对其他药物的作用 体外实验:本品是一种细胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1 和3A4(IC50>150μM)的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM,故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。 体内试验:高血压患者同时服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg 或10mg,仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg,舒张压平均进一步降低7mmHg。未发现经CYP4502C9代谢的甲苯磺丁脲(250mg)和华法林(40mg)与西地那非有明显的相互作用。西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血时间延长。 一项健康男性志愿者的研究表明:西地那非(100mg)不影响 HIV 蛋白酶抑制剂saquinavir和ritonavir 稳态时的药代动力学,后两者都是CYP4503A4 的底物。稳态剂量的西地那非(80mg,每日三次)引起波生坦(125 mg,每日两次)的AUC增加50%,Cmax提高42%。合并服用硝酸甘油时西地那非对血压的影响 健康志愿者单剂量口服西地那非100mg 的药动学试验表明,24h后血浆中西地那非的含量约为2 ng/mL(峰浓度约为440 ng/mL)。对于年龄大于65岁,肝损害(如肝硬化),严重肾损害(清除率<30 mL/min),同时服用红霉素或CYP3A4强抑制剂的患者,服用24h后血浆中西地那非的含量较健康志愿者高3-8倍。尽管24h后血浆中西地那非的含量远低于峰浓度,同时服用硝酸盐类的安全性尚未可知。 同时服用α受体阻断剂时西地那非对血压的影响 三项双盲、安慰剂对照,随机,双交叉试验评估了西地那非与一种α肾上腺素能阻滞剂——多沙唑嗪的相互作用。 研究1:西地那非和多沙唑嗪 一项双周期交叉单剂量口服100mg西地那非或安慰剂的试验纳入4名患良性前列腺增生的健康男性。受试者至少连续14天服用多沙唑嗪,之后同时服用100mg西地那非或安慰剂。综合这4位受试者的数据(详见下表),西地那非的剂量减至25mg。之后,17名受试者服用25mg西地那非或安慰剂并同时服用多沙唑嗪4mg(15名)或8mg(2名)。受试者平均年龄为66.5岁。 17名服用25mg西地那非或安慰剂的受试者,扣除安慰剂后收缩压基线(95% CI)平均最大降低值如下: 同时服用 25mg 西地那非或安慰剂加多沙唑嗪的受试者,直立收缩压相对基线的平均变化值如图 1 所示。 给西地那非或安慰剂前或给药后 15 min、30 min、45 min、1、1.5、2、2.5、3、4、6 和 8 h 测量血压。极端值定义为有一个或多个时间点的直立收缩压<85 mmHg 或直立收缩压较基线降低>30 mmHg。服用 25mg 西地那非的受试者的直立收缩压均不低于 85 mmHg。该组未见与血压相关的严重不良事件的报告。 该试验第一部分服用 100mg 西地那非的 4 名受试者,有一例与血压相关的严重不良反应事件(服药 35 分钟后出现体位性低血压并持续 8 小时),两例可能与血压相关的轻度不良反应(服药后 1 小时出现头晕、头痛及疲劳,服药后 4 小时出现头晕、头昏目眩、恶心)。未有晕厥报告。4 名受试者卧位和直立收缩压的平均最大基线降低值分别是 14.8 mmHg 和 21.5 mmHg。其中有 2 名的直立收缩压< 85mmHg,1 名是低基线直立收缩压,另 1 名是基线直立性低血压。 研究 2:西地那非和多沙唑嗪 一项双周期交叉单剂量口服50mg西地那非或安慰剂的试验纳入20名患良性前列腺增生的健康男性。受试者至少连续 14 天服用多沙唑嗪,之后同时服用 50mg 西地那非或安慰剂。多沙唑嗪剂量为 4mg(17 名)或 8mg(3 名)。受试者平均年龄为 63.9 岁。20 名受试者服用 50mg 西地那非,但只有 19 名服用安慰剂。一名患者因为出现低血压不良事件而终止了试验,该患者在试验期间服用一种强力扩血管剂米诺地尔。 19 名服用西地那非或安慰剂的受试者,扣除安慰剂后收缩压基线(95% CI)平均最大降低值如下: 同时服用 50mg 西地那非或安慰剂加多沙唑嗪的受试者,直立收缩压相对基线的平均变化值如图 2 所示。 血压测量的时间点与多沙唑嗪的第一个试验一致。有2名受试者的直立收缩压<85 mmHg。这 2 名受试者被报告发生中度不良反应事件,服用 50mg 西地那非 1 小时后出现低血压,约7.5 小时缓解。有 1 名受试者服用 50mg 西地那非后直立收缩压的基线降低值> 30 mmHg,另1 名受试者服用 50mg 西地那非或安慰剂后直立收缩压的基线降低值均> 30 mmHg。未见与血压可能相关的严重不良事件的报告。没有晕厥报告。 研究 3:西地那非和多沙唑嗪 一项三周期交叉单剂量口服 100mg 西地那非或安慰剂的试验纳入 20 名患良性前列腺增生的健康男性。第一周期试验,受试者至少连续 14 天服用多沙唑嗪(开放式标签),之后同时服用 50mg 单剂量西地那非及多沙唑嗪。如果受试者未能完成第一剂量周期则终止试验。如果受试者顺利完成之前的多沙唑嗪相互作用试验且未出现明显血液动力学不良事件则跳过剂量第一周期。剂量第一周期后服用多沙唑嗪至少 7 天,之后服用 100mg 西地那非或安慰剂并同时服用多沙唑嗪 4mg(14 名)或 8mg(6 名)。受试者平均年龄为 66.4 岁。共筛选 25 名受试者。在第一周期研究时终止 2 名,1 名未通过剂量预筛选试验,另 1名在服用 50mg 西地那非 30 分钟后出现中等不良事件—症状性低血压。最终参与试验的 20名受试者,其中 13 名顺利完成第一周期试验,7 名顺利完成之前的多沙唑嗪试验(使用 50mg的西地那非)。 20 名服用 100mg 西地那非或安慰剂的受试者,扣除安慰剂后收缩压基线(95% CI)平均最大降低值如下: 同时服用 100mg 西地那非或安慰剂加多沙唑嗪的受试者,直立收缩压相对基线的平均变化值如图 3 所示。 血压测量的时间点与多沙唑嗪的前述试验一致。有 3 名受试者的直立收缩压<85 mmHg。这 3 名受试者均在服用 100mg 西地那非后出现轻度不良事件,在直立收缩压降低的同时伴随血管扩张和头晕目眩。有 4 名受试者服用 100mg 西地那非后直立收缩压的基线降低值> 30 mmHg,1 名受试者服用安慰剂后直立收缩压的基线降低值> 30 mmHg,1 名受试者服用 100mg西地那非或安慰剂后直立收缩压的基线降低值均> 30 mmHg。未见与血压可能相关的严重不良事件的报告,有 1 名报告服用 50 及 100mg 西地那非时均出现中等程度的血管扩张。没有晕厥报告。 与抗高血压药同时服用时西地那非对血压的影响 西地那非 100mg 与氨氯地平 5mg 或 10mg 一起口服,对高血压患者,卧位收缩压和舒张压平均降低 8 mmHg 和 7 mmHg。 与酒精同时服用时西地那非对血压的影响 50mg 西地那非不影响酒精(0.5/kg)对健康志愿者(平均最大血液酒精含量为 0.08%)的降压作用。酒精单用时收缩压最大降低 17.4 mmHg,而与西地那非合用时最大降低 18.5 mmHg。酒精单用时舒张压最大降低 11.1mmHg,而与西地那非合用时最大降低 17.2 mmHg。未见体位性头晕或直立性低血压的报告。该实验未考察西地那非最大推荐剂量 100mg。
药理毒理药理作用 西地那非是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的 5 型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。在性刺激过程中,阴茎勃起的生理机制包括阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶,导致 cGMP 水平增高,使得海绵体内平滑肌松弛,血液流入。西地那非通过抑制海绵体内分解 cGMP 的 PDE5从而增强 NO 的作用,故对离体人海绵体无直接松弛作用。当性刺激引起局部 NO 释放时,西地那非抑制 PDE5可增加海绵体内 cGMP 水平,松弛平滑肌,血液流入海绵体。在没有性刺激时,推荐剂量的西地那非不起作用。体外试验显示,西地那非对 PDE5 具有选择性。它对 PDE5 的作用远比对其他已知的磷酸酯酶强(是对 PDE6 作用的 10 倍,对 PDE1 作用的 80 多倍,对 PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、PDE11 作用的 700 多倍)。西地那非对 PDE5 的选择性大约为对 PDE3 的4000 倍,后者参与调节心肌收缩力。西地那非对 PDE5 的作用仅是对 PDE6 作用的 10 倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶,与视网膜的光转化通路有关。西地那非对 PDE6 的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。 除人海绵体平滑肌外,PDE5 也存在于血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌、大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺脏、胰腺、前列腺、膀胱、睾丸和精囊中。西地那非对这些组织中 PDE5 的抑制,可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用(体外试验)、抑制血小板血栓形成以及舒张外周动静脉(体内试验)的基础。 毒理研究 遗传毒性:细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:雌雄大鼠分别连续 36 天和 102 天给予西地那非 60mg/kg/天(该剂量下雄性大鼠AUC 约为临床上男性 AUC 的 25 倍以上),未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非100mg 后,精子的活动力和形态未受影响。胚胎-胎仔发育毒性试验显示,大鼠和兔给予西地那非 200mg/kg/天(按体表面积换算,分别约为 50kg 受试者人最大推荐剂量(MRHD)的 16 倍和32 倍),未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。在大鼠围产期毒性试验中,大鼠连续 36 天给药,未观察到临床不良反应的剂量水平(NOAEL)为 30mg/kg/天(按体表面积换算,约为 50kg 受试者 MRHD 的 2 倍)。 致癌性:雌性和雄性大鼠连续 24 个月给予西地那非,未见致癌性。该致癌试验剂量下,大鼠体内的游离药物及其主要代谢产物的 AUCs 分别约为男性受试者服用 MRHD(100mg/人)时的 20 倍和 38 倍。小鼠连续 18-21 个月给予西地那非 10mg/kg/天(小鼠最大耐受剂量,按体表面积换算,约为 50kg 受试者 MRHD 的 0.4 倍),未见致癌性
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