产品介绍治疗勃起功能障碍。
用法用量服用本品不受进食影响,需要性刺激以使本品生效。
禁忌硝酸盐类药物:正在服用任何形式的硝酸盐类药物,无论是定期和/或间歇性给药的患者,严禁服用。临床药理学研究表明,本品可增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和本品共同作用于一氧化氮/cGMP通路的结果(见“药理毒理”)。超敏反应:已知对他达拉非过敏的患者不得服用本品。有超敏反应的报告,包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎(见“不良反应”)。鸟苷酸环化酶(GC)刺激剂:正在使用GC刺激剂(如利奥西呱)的患者不得服用。PDE5抑制剂,包括他达拉非片,可能会加强GC刺激剂的降压效果。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇:妊娠分类B(FDA妊娠安全分类)——他达拉非并不用于女性。并没有在妊娠妇女中对他达拉非片进行充分的、良好对照的研究。在大鼠和小鼠中进行的动物生殖研究表明,没有危害胎儿的证据。非致畸作用——动物生殖研究表明,在器官形成期内给予妊娠大鼠或小鼠他达拉非,暴露水平达到推荐的最大人类剂量(MRHD)的11倍,没有致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。在两项大鼠围产期/产后发育研究的其中一项研究中,给予母体他达拉非的剂量按AUC达到MRHD的10倍以上时,出生后幼仔的生存期有所降低。根据AUC,在剂量超过MRHD的16倍时,发生了母体毒性的症状。存活的胎仔具有正常的发育和生殖表现(见“药理毒理”)。哺乳期妇女:本品不能用于女性。尚不清楚他达拉非在人体中是否会通过乳汁分泌。虽然他达拉非或他达拉非的某些代谢产物在大鼠中会通过乳汁分泌,但动物乳汁中的药物水平不能准确的预测人类乳汁中的药物水平。
儿童用药他达拉非片不能用于儿童患者。18岁以下的患者尚未建立安全性和有效性。
老年用药在他达拉非临床研究的受试者总人数中,约有25%为65岁及以上的患者,3%为75岁或以上患者。65岁以上的受试者,与较年轻的受试者相比,没有观察到有效性或安全性的总体差异,因此无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感(见“药理毒理”)。
药物相互作用在他达拉非临床研究的受试者总人数中,约有19%为65岁及以上的患者,2%为75岁或以上患者。65岁以上的受试者,与较年轻的受试者相比,没有观察到有效性或安全性的总体差异。然而,在所有按需服用本品治疗勃起功能障碍的安慰剂对照临床试验中,65岁及以上的患者服用时出现腹泻的频率更高(2.5%的患者)(见“不良反应”)。无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感(见“药理毒理”)。
药理毒理作用机制:性刺激过程中,阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮(NO)介导的,NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷(cGMP)。cGMP导致平滑肌松弛,增加了流入阴茎海绵体的血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5),可以通过增加cGMP的量增强勃起功能。他达拉非能抑制PDE5。由于需要性刺激激发局部释放一氧化氮,因此如无性刺激,他达拉非就不会对PDE5产生抑制。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究表明,他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10000倍以上。此外,他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的约700倍,后者存在于视网膜,参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE8,PDE9和PDE10高9000倍以上。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE11A1高14倍,比PDE11A4高40倍,这是PDE11已知四种形式中的两种。PDE11是一种在人类前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中发现的酶。在体外,他达拉非能够抑制重组PDE11A1,在治疗范围内的浓度下,对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理学作用和临床影响并不明确。毒理研究:—般毒性:小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量(MRHID)20mg时暴露量(AUC)的2~33倍时,小鼠和大鼠脾脏、脑腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1~54倍时,犬中弥散性动脉炎发生率升高;12个月犬毒性试验中,当达到14~18倍时未见弥散性动脉炎,2只犬出现了白细胞(嗜中性粒细胞)显著减少和血小板降低及炎症症状,停药后2周后恢复。遗传毒性:他达拉非Ames试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:雄性或雌性大鼠经口绘予他达拉非400mg/kg/天(以游离他达拉非暴露量计算相当于MRHD的1426倍),未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响,犬给予他达拉非连续3~12个月,20%~100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩,≥10mg/kg/天剂量组40%~75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量(NOAEL)时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天,未见与给药相关的睾丸变化。妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非,暴露量(AUC)达MRHD的11倍时,未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。一项大鼠围产期发育毒性试验中,当母体给予高于10倍MRID暴露量(ALC〉的他达拉非,幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平时,出现母体毒性,但存活幼仔生长和发育未受影响。在一项大鼠围产期发育毒性试验中,他达拉非60、200和1000mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量(XOEL)为200mg/kg/天(约为MRHD暴露量AUC的16倍),发育毒性的NOEL.为30mg/kg/天(约为MRHD暴露量ALC的10倍),他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。致癌性:大鼠或小鼠2年致癌性试验中,他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天,未见致癌性。以游离他达拉非的AUC计算,小鼠暴露量约为人男性服用MRID20mg时暴露量的10倍,雄性和雌性大鼠约分别为14和26倍。
储藏常温(10℃-30℃)保存。