产品介绍托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者,可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。
使用限制:不建议将托法替布与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。
用法用量重要用药说明
请勿在淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于 1000 细胞/mm3 或血红蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中开始托法替布用药。
出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时,建议中断给药(见注意事项,不良反应)。
如果患者发生严重感染,在感染得到控制之前应该中断托法替布给药(见注意事项)。
托法替布与食物同服或不同服均可。
针对类风湿关节炎的推荐剂量
表 1 列出了托法替布的成人推荐日剂量和针对接受 CYP2C19 和/或 CYP3A4 抑制剂治疗的;中度或重度肾功能损伤或中度肝功能损伤;以及伴随有淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症或贫血症患者的剂量调整。
表 1: 针对类风湿关节炎 1 患者的托法替布推荐剂量
1 托法替布在类风湿关节炎患者中可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。
*不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。
禁忌无。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
风险总结
妊娠女性中托法替布用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局风险。 在妊娠期, 母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的风险(见临床注意事项)。
尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中,临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为 2%-4% 和 15%-20%。
临床注意事项
疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险
已发表数据表明,在患类风湿关节炎的女性中,疾病活动度增加与出现不良妊娠结局风险相关。不良妊娠结局包括早产(妊娠 37 周前分娩)、低出生体重儿(低于 2500 g)以及出生时相对于胎龄较小。
哺乳期
风险总结
尚无托法替布存在于人乳中、对母乳喂养婴有影响或对乳汁生成有影响的数据。鉴于在接受托法替布治疗的成人中观察到严重不良反应,如严重感染风险增加,应告知患者,不建议在治疗期间和末次托法替布给药至少 18 小时内(约 6 个消除半衰期)进行母乳喂养。
*生育力 *
对于具有生育能力的女性,应计划生育和避孕。
儿童用药托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。
老年用药据国外文献报道: 在参加全球五项临床研究的3315例患者中,总计有505例类风湿关节炎患者为65岁及以上,包括71例75岁以上的患者。托法替布治疗组65岁及以上的受试者中,严重感染的发生率高于65岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高,故用于老年人的治疗时应谨慎(见注意事项)。
药物相互作用表3列出了与托法替布合并用药时具有临床重要的药物相互作用的药物以及预防或管理药物相互作用的说明。 表3:与其他药物合并用药时影响托法替布的临床相关相互作用
药理毒理遗传毒性
托法替布在/细菌回复突变试验中不致突变。在代谢酶的`存在下,托法替布在人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性,在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布 Ames 试验、CHO-HGPRT 试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠给予托法替布约为推荐剂量 5 mg 每天两次 17 倍的暴露水平,和约为 10 mg 每天 2 次剂量的 8.3 倍(以口服 10 mg/kg/天剂量的 AUC 计),可见雌性动物着^床后丢失率增加,生育力降低。托法替布在等于推荐剂量 5 mg 每天两次,和约为 10 mg 每天两次剂量的 0.5 倍暴露水平(以口服 1 mg/kg/天剂量的 AUC 计),未见对雌性大鼠生育力的影响。托法替布在约 133 倍推荐剂量 5 mg 每天两次的暴露水平,和约为 10 mg 每天两次剂量的 67 倍的暴露水平(以口服 100 mg/kg/天剂量的 AUC 计),对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。
在-一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布约 146 倍推荐剂量 5 mg 每天两次,和约为最大推荐剂量 10 mg 每天 2 次的 73 倍 (以大鼠口服剂量 100 mg/kg/天的 AUC 计)的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软组织畸形,分别为全身水肿和室间隔膜部缺损,以及骨骼畸形或变异(颈椎弓缺失;股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲;胸骨裂;肋骨缺失;股骨畸形;分叉肋;融合肋骨;融合胸骨节;胸椎半椎体畸形)。此外,着床后丢失增加,包括早期和晚期再吸收,由此导致活胎数减少,平均胎仔体重下降。在约 58 倍推荐剂量 5 mg 每天两次的暴露水平,和约为最大推荐剂量 10 mg 每天 2 次的 29 倍 (以妊娠大鼠口服剂量 30 mg/kg/天的 AUC 计)在大鼠中未观察到发育毒性。
在一项兔胚胎-胎仔发育研究中,妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布约 13 倍推荐剂量 5 mg 每天两次,和约为最大推荐剂量 10 mg 每天 2 次的 6.3 倍(以兔口服剂量 30 mg/kg/天的 AUC 计)的药物暴露水平具有致畸作用,没有母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形(小口,小眼球)、中线和尾·部缺陷。此外,与晚期再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物暴露水平约为 3 倍于推荐剂量 5 mg 每天两次,和约为最大推荐剂量 10 mg 每天 2 次的 1.53 倍(以妊娠兔口服剂量 10 mg/kg/天的 AUC 计)时,未在兔中观察到发育毒性。
妊娠大鼠在妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天接受托法替布的围产期和产后研究中,在大约 73 倍推荐剂量 5 mg 每天两次的暴露水平,和约为最大推荐剂量 10 mg 每天 2 次的 36 倍(以大鼠口服剂量为 50 mg/kg/天的 AUC 计),窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔体重下降。在约 17 倍推荐剂量 5 mg 每天两次,和约为最大推荐剂量 10 mg 每天 2 次的 8.3 倍(以大鼠口服剂量为 10 mg/kg /天的 AUC 计)的暴露水平,对行为和学习方面的评估结果、F1 代大鼠性成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎儿的能力没有影响。
致癌性
在 rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验中评价了托法替布的致癌性。托法替布约 34 倍推荐剂量 5 mg 每天两次和约为最大推荐剂量 10 mg 每天 2 次的 17 倍(以口服 200 mg/kg/天的剂量的 AUC 计)水平时,在小鼠中未见致癌性。
SD 大鼠经口给药 2 年致癌性试验中,托法替布在大于或等于 30 mg/kg/天的剂量下(暴露水平以推荐剂量 5 mg 每天两次的 AUC 计约 42 倍,和约为剂量 10 mg 每天 2 次的 AUC 计约 21 倍),可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤(褐色脂肪组织恶性肿瘤)和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。
猴 39 周毒理学试验中,托法替布暴露水平约为推荐剂量 5 mg 每天两次的 6 倍时,和约为剂量 10 mg 每天两次的 3 倍(以口服 5 mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计)可见淋巴瘤。托法替布暴露水平为 1 倍推荐剂量 5 mg 每天两次,和约为剂量 10 mg 每天两次的 0.5 倍(以口服 1 mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计)未观察到淋巴瘤。
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