产品介绍用于治疗原发性高血压。
本复方制剂用于治疗那些单用替米沙坦不能充分控制血压的患者。
用法用量成人
对于单用替米沙坦不能充分控制血压的成人患者,可以给予本品,1 次/日,饮水送服,餐前或餐后服用。建议在改用复方制剂之前,对复方制剂中两种成份分别进行剂量滴定。在病情适合的情况下,也可以考虑将替米沙坦单药治疗直接转换为复方制剂。
对于使用替米沙坦 80 mg 治疗不能充分控制血压的患者,可给予替米沙坦氢氯噻嗪片 80/12.5 mg 治疗。
肾功能损伤用药:对于轻至中度肾功能损伤患者,建议使用本品期间定期监测血钾、血肌酐及血尿酸浓度,并根据肾功能变化情况调整用药;对于重度肾功能损伤的患者(肌酐清除率 < 30 ml/min)不应使用替米沙坦氢氯噻嗪片进行治疗(见【禁忌】、【注意事项】)。
肝功能损伤用药:对于伴有轻至中度肝功能损伤的患者,给药剂量不应超过替米沙坦氢氯噻嗪片 40/12.5 mg,1 次/日。对于伴有重度肝功能损伤的患者,不应使用替米沙坦氢氯噻嗪片治疗。对于伴有肝功能损伤的患者,应谨慎使用噻嗪类利尿剂(见【注意事项】)。
老年用药:无需进行剂量调整。
儿童及青少年用药:替米沙坦氢氯噻嗪片在儿童以及年龄最高至 18 岁的青少年中的安全性及有效性尚未确定。
禁忌对本品活性成份或任何辅料过敏者;
•对其他磺胺衍生物过敏(因为氢氯噻嗪是一种磺胺衍生物);
•妊娠期第二个 3 个月、第三个 3 个月以及哺乳期(见【孕妇及哺乳期妇女用药】);
•胆汁郁积性疾病以及胆道梗阻性疾病;
•重度肝功能损伤;
•重度肾功能损伤(肌酐清除率 < 30 ml/min);
•难治性低钾血症、高钙血症。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠(见【禁忌】):尚无有关在妊娠妇女中使用替米沙坦氢氯噻嗪片的充足资料。动物试验未显示替米沙坦氢氯噻嗪片具有致畸效应,但显示胎儿毒性。因此,作为一项预防措施,在妊娠前 3 个月最好不要使用替米沙坦氢氯噻嗪片。应在计划妊娠之前采取适宜的替代疗法。
在妊娠期第二个 3 个月、第三个 3 个月,直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致发育中胎儿的损伤甚至死亡,因此,在妊娠期第二个 3 个月、第三个 3 个月禁止使用替米沙坦氢氯噻嗪片。一旦确诊妊娠,应尽快停用替米沙坦氢氯噻嗪片。
噻嗪类利尿剂可通过胎盘屏障并出现于脐带血中。它们可引起胎儿电解质紊乱并可能出现在成人中发生的其他反应。已有母体使用噻嗪类利尿剂治疗而发生新生儿血小板减少症以及胎儿、新生儿黄疸的病例报告。
哺乳(见【禁忌】):由于目前尚不清楚替米沙坦是否经乳汁排泄,因此在哺乳期间禁用替米沙坦氢氯噻嗪片。噻嗪类利尿剂可出现在人乳中并可抑制泌乳。
儿童用药儿童及青少年用药:替米沙坦氢氯噻嗪片在儿童以及年龄最高至 18 岁的青少年中的安全性及有效性尚未确定。
老年用药替米沙坦的药代动力学特性在老年患者与年龄低于 65 岁的患者之间无差别。无需进行剂量调整。
药物相互作用锂:有报告显示,锂与血管紧张素转换酶抑制剂合用期间可发生血清锂离子浓度的可逆性升高以及毒性反应。有极少数病例在锂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂合用期间也观察到了上述情况。此外,噻嗪类利尿剂可导致锂的肾脏清除率降低,其结果是,当锂与替米沙坦氢氯噻嗪片合用时发生锂毒性反应的危险性亦相应升高。因此,只有在严格的医学监测下才可合用锂与替米沙坦氢氯噻嗪片,但不推荐二者合用。如果必须合用,则建议在合用期间监测血清锂离子水平。
与钾流失以及低钾血症相关的药物(如其他排钾利尿剂、缓泻药、皮质激素、促肾上腺皮质激素、两性霉素、甘珀酸、青霉素 G 钠、水杨酸及其衍生物):如果将这些药物与氢氯噻嗪-替米沙坦复方制剂一起处方给患者,则建议监测其血钾水平。这些药物可增强氢氯噻嗪对血清钾离子浓度的影响(见【注意事项】)。
可升高血钾水平或诱发高钾血症的药物(如:血管紧张素转换酶抑制剂、保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代品、环孢霉素或其他药物如肝素钠)如果将这些药物与氢氯噻嗪-替米沙坦复方制剂一起处方给患者,则建议监测其血钾水平。基于使用其他抑制肾素血管紧张素系统的药物的经验,合用上述药物可导致血清钾离子浓度的升高(见【注意事项】)。
受血钾紊乱影响的药物:当替米沙坦氢氯噻嗪片与受血钾紊乱影响的药物(如洋地黄糖苷、抗心律失常药)以及下列可诱发尖端扭转型室性心动过速的药物(包括部分抗心律失常药)合用时,建议定期监测血钾水平及心电图,低钾血症是尖端扭转型室性心动过速的易感因素。
- Ⅰa 类抗心律失常药(如:奎尼丁、二氢奎尼丁、丙吡胺)。
- Ⅲ类抗心律失常药(如:乙胺碘呋酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)。
- 部分抗精神病药(如:甲硫达嗪、氯丙嗪、甲氧异丁嗪、三氟比拉嗪、氰甲丙嗪、硫苯酰胺、舒托必利、氨磺必利、泰必利、匹莫齐特、氟派啶醇、达呱啶醇)。
其他:(如:苄普地尔、西沙必利、二苯马尼、红霉素Ⅳ、氯氟菲醇、咪唑斯汀、喷他脒、司帕沙星、特非那定、长春胺Ⅳ)。
洋地黄糖苷:噻嗪类利尿剂诱发的低钾血症或低镁血症可促进洋地黄诱导的心律失常的发生(见【注意事项】)。
其他抗高血压药物:替米沙坦可加强其他抗高血压药物的降压效果。
乙醇、巴比妥类、麻醉药或抗抑郁药:可能会增加直立性低血压的发生率。
巴氯芬、氨磷汀:可能会加强抗高血压药物的降压效果。
降糖药(口服降糖药及胰岛素):可能需调整降糖药用量(见【注意事项】)。
二甲双胍:应谨慎使用二甲双胍:此时存在因发生与氢氯噻嗪有关的功能性肾功能衰竭而诱发乳酸性酸中毒的危险。
消胆胺和考来替泊树脂:使用阴离子交换树脂时可减少氢氯噻嗪的吸收。
非甾体抗炎药:在部分患者中,给予非甾体类抗炎药可降低噻嗪类利尿剂的利尿、利钠及抗高血压效果;在老年患者以及可能存在脱水的患者中,给予非甾体类抗炎药则存在发生急性肾功能衰竭的危险性,因此建议在治疗起始阶段即监测肾功能。
升压胺类药物(如去甲肾上腺素):替米沙坦氢氯噻嗪片可降低升压胺类药物的作用。
非去极化骨骼肌松弛药(如筒箭毒碱):氢氯噻嗪可能增强非去极化肌松剂的作用。
丙磺舒、磺吡酮、别嘌呤醇等痛风治疗药物:由于氢氯噻嗪可升高血清尿酸水平,因此合用替米沙坦氢氯噻嗪片时需调整促尿酸排泄药物的剂量。增加丙磺舒或磺吡酮的用量是必要的。合用噻嗪类利尿剂时可增加别嘌呤醇超敏反应的发生率。
钙盐:噻嗪类利尿剂可减少尿钙排泄,因此可升高血清钙水平。如果必须补充钙剂,则应监测血清钙水平并且对补钙剂量进行相应调整。
β-受体阻断剂及二氮嗪:噻嗪类利尿剂可增强β-受体阻断剂以及二氮嗪的升高血糖作用。
抗胆碱能药物(如阿托品、比哌立登)可通过减少胃肠蠕动和胃排空率而增加噻嗪类利尿剂的生物利用度。
金刚烷胺:噻嗪类利尿剂可增加金刚烷胺不良反应的发生危险。
细胞毒药物(如环磷酰胺、甲氨喋呤):噻嗪类利尿剂可减少细胞毒药物的肾脏排泄,并增强其骨髓抑制效应。
药理毒理以正常血压大鼠和犬为实验对象,进行了合用替米沙坦和氢氯噻嗪的临床前安全性试验,给药剂量的暴露量与临床有效浓度范围的暴露量相似,未观察到两药分别使用安全性特征以外的情况。所观察到的毒理学结果似乎与人体治疗使用不相关。
毒理学所见包括:红细胞参数(红细胞、血红蛋白、红细胞压积)降低、肾脏血流动力学改变(血尿素氮和肌酐水平升高)、血浆肾素活性升高、球旁细胞肥大/增生以及胃粘膜损伤。均为血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床前试验中已知的毒理学结果。通过口服补充盐分及动物的分组饲养就可以预防/减轻胃损伤。观察到犬的肾小管扩张和萎缩。研究者认为这些发现是由于替米沙坦的药理学活性造成的。
无证据显示替米沙坦在体外研究中具有诱变性以及相关的致畸活性,亦无证据显示替米沙坦在大鼠和小鼠中具有致癌性。在部分试验模型中进行的氢氯噻嗪研究显示可疑的基因毒性或致癌效应证据。然而,氢氯噻嗪在人体内使用的广泛经验未能显示其可导致新生物发生率增加。
有关替米沙坦/氢氯噻嗪复方制剂的胎儿毒性潜力可参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
药效学特性
药物治疗学分组:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂。
替米沙坦氢氯噻嗪片是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(替米沙坦)与一种噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)的复方制剂。这两种成份的复方制剂具有累加的抗高血压效应,与两种成份单独使用相比,复方制剂降压作用更强。在整个治疗剂量范围内,替米沙坦氢氯噻嗪片每日一次给药可产生有效的平稳的降压作用。
替米沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ受体亚型 1(AT1)拮抗剂。替米沙坦通过与 AT1受体亚型(血管紧张素Ⅱ的已知作用是通过与该 AT1受体的结合而发挥。)的特异性结合位点进行高亲和力结合而取代血管紧张素Ⅱ。替米沙坦在 AT1受体部位未显示出部分激活活性。替米沙坦选择性地与 AT1受体结合,且这一结合作用是长效的。替米沙坦与包括 AT2以及其他特征较少的 AT 受体在内的任何其他受体均无亲和力。这些受体的功能尚不明确,由血管紧张素Ⅱ过度刺激引起的效应也不得而知。使用替米沙坦治疗时血管紧张素Ⅱ浓度升高,血浆醛固酮水平降低。替米沙坦既不会抑制人体血浆肾素水平,亦不会阻断离子通道。替米沙坦对血管紧张素转换酶(激肽酶Ⅱ)无抑制作用,该酶可降低缓激肽水平。因此,预期替米沙坦不会增强缓激肽所介导的不良反应。
给予健康志愿者 80 mg 替米沙坦几乎完全抑制了血管紧张素Ⅱ所诱发的升压作用。该抑制作用维持 24 小时以上,在给药后最长至 48 小时仍可测量到该作用。
在首次给药后,替米沙坦的抗高血压活性在 3 小时内渐趋显著。通常在开始治疗后 4-8 周达到最大降压效应,并在长期治疗中维持该最大效应。动态血压监测显示,替米沙坦的抗高血压效应于给药后稳定持续 24 小时以上,包括下次给药前的最后 4 小时。这一点通过测量发生最大效应时的血压值以及紧随下次给药前的血压值得到了证实(在安慰剂对照临床试验中,给予 40 和 80 mg 替米沙坦时谷/峰比值始终高于 80%)。
替米沙坦可降低高血压患者的收缩压及舒张压而不影响脉率。替米沙坦的抗高血压效应与其他种类抗高血压药物中的代表药物是相似的(这一点在替米沙坦与氨氯地平、阿替洛尔、依那普利、氢氯噻嗪以及赖诺普利的降压作用进行比较的临床试验已得到证实)。
突然停止替米沙坦治疗时,血压在数天内逐渐恢复至治疗前水平,未发现任何反跳性高血压的证据。在直接就抗高血压药物替米沙坦以及血管紧张素转换酶抑制剂进行比较的临床试验中发现,接受替米沙坦治疗患者的干咳发生率显著低于接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者。
替米沙坦对于死亡率以及心血管患病率的影响目前尚不清楚。
氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂的抗高血压作用机理目前尚不完全明确。它可以影响肾小管对电解质的再吸收,并以近似相等的数量直接增加钠和氯的排泄。氢氯噻嗪的利尿作用可以降低血容量、提高血肾素活性、增加醛固酮分泌,其结果是增加尿液中钾和碳酸氢盐的流失,降低血钾浓度。根据推测在与替米沙坦合用时,可以通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统而逆转与此类利尿剂相关的钾流失。氢氯噻嗪的利尿作用在服药 2 小时后出现,利尿作用高峰则出现于服药后 4 小时,作用持续约 6-12 小时。
流行病学研究显示,氢氯噻嗪的长期治疗可降低心血管病的死亡率和患病率。
替米沙坦/氢氯噻嗪固定剂量复方制剂对死亡率和心血管病患病率的影响目前尚不清楚。
储藏密封,干燥处保存。