产品介绍治疗原发性高血压。
用法用量1、高血压:本品可以单独使用,或者联合其他降压药物使用。
通常推荐的起始剂量为150mg,每日1次,对于血压仍不能完全控制的患者,剂量可以增加至300mg,每日1次。300mg以上的剂量并不能进一步降低血压,反而会增加腹泻的发生率。在治疗2周后达到药物的确切降压效果(85-90%);
对与2型糖尿病患者,阿利吉仑不可与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)联合使用。
本品可在进食或不伴进食时服用。但高脂餐会减少本品的吸收。最好在每天同一时间服用。
2、老年患者用药(65岁以上):老年患者无需调整初始剂量。
3、肾功能损害患者:轻度至中度肾功能损害患者无需调整初始剂量(参见【注意事项】和【药代动力学】)。不推荐重度肾功能损害患者(GFR<30mL/min)使用阿利吉仑。
4、肝功能损害患者:轻度至重度肝功能损害患者无需调整初始剂量(参见【药代动力学】)。
5、儿童和青少年用药:禁止在2岁以下的儿童患者中使用本品。由于阿利吉仑过度暴露带来的潜在安全性担忧,故不得在2岁至小于6岁的儿童患者中使用本品(见【禁忌】,【注意事项】,【药代动力学】和【药理毒理】)。
本品用于6岁至17岁的儿童高血压患者中的有效性和长期安全性尚未确立。目前获得的数据参见【药代动力学】和【临床实验】,但这些数据尚不能支持相关人群中药的剂量推荐。
禁忌对本品活性成份或者其他任何赋形剂过敏者禁用。 有阿利吉仑引起血管性水肿病史的患者禁用。 妊娠中期和晚期(中间3个月和妊娠末3个月)禁用。 阿利吉仑禁止与强效P糖蛋白(P-gp)抑制剂环孢霉素A和伊曲康唑以及其他强效P-gp抑制剂(奎尼丁、维拉帕米)联合使用。 禁止在2型糖尿病患者中联合使用阿利吉仑和ARB或ACEi。 禁止在2岁以下的儿童患者中使用本品(参见【注意事项】和【药理毒理】)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期 目前尚无妊娠妇女使用本品的充足数据。阿利吉仑对大鼠及家兔无致畸作用(参见临床前安全性信息)。其他直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物与严重的胎儿畸形和新生儿死亡有关。与其他任何直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样,本品不能在妊娠妇女或计划妊娠妇女中使用(参见【注意事项】)。医师处方时,必须告知育龄妇女关于妊娠期使用这些药物的潜在风险。如果在治疗期间发现妊娠,必须立刻停止使用本品。 哺乳期 本品不能用于哺乳期妇女。尚未确定阿利吉仑是否分泌至人乳汁,但在哺乳大鼠可分泌至乳汁。 生育力 尚无本品对人生育力影响的数据。在大鼠试验中已证实本品对生育力无影响。
儿童用药禁止在2岁以下的儿童患者中使用本品(参见【禁忌】,【注意事项】和【药理毒理】)。 考虑存在对阿利吉仑过度暴露的风险,不得在2至6岁的儿童患者中使用本品(参见【注意事项】,【药代动力学】和【药理毒理】)。 不建议在6至小于18岁的儿童和青少年患者使用本品。(参见【药代动力学】和【临床试验】)
老年用药老年患者无需调整初始剂量。
药物相互作用在临床药代动力学研究中对以下化合物进行了研究,没有发现药物相互作用:醋硝香豆素,阿替洛尔,塞来昔布,非诺贝特,吡格列酮,别嘌醇,5-单硝酸异山梨醇酯,厄贝沙坦,地高辛,雷米普利和氢氯噻嗪。 当本品与以下药物联合使用时,可见阿利吉仑的Cmax或AUC出现20-30%的改变:缬沙坦(降低28%)、二甲双胍(降低28%)、氨氯地平(升高29%)和西米替丁(升高19%)。本品与阿托伐他汀、缬沙坦、二甲双胍或氨氯地平联合应用时,对这些药物的药代动力学无显著影响。因此当与这些药物联合用药时,无需调整本品的剂量。然而,本品与ARB或ACEI类药物联合使用时需要注意。 本品略微降低地高辛的生物利用度。初步数据显示厄贝沙坦可能会降低本品的AUC和Cmax。 CYP450相互作用 阿利吉仑对CYP450同工酶(CYP1A2,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和CYP3A)无抑制作用,对CYP3A4亦无诱导作用。因此阿利吉仑不会影响抑制、诱导或经这些酶代谢的药物的系统暴露。阿利吉仑极少经细胞色素P450酶代谢,因此不会由于抑制或诱导CYP450同工酶而产生药物相互作用。但CYP3A4抑制剂通常会影响P-gp,同时抑制P-gp的CYP3A4抑制剂会增加阿利吉仑的暴露量(参见下面的P糖蛋白相互作用)。 P糖蛋白相互作用 在试验动物中显示本品的生物利用度主要由P-gp决定。临床前研究发现MDR1/Mdr1a/1b(P-gp)是参与阿利吉仑肠吸收和胆汁排泄的主要外排系统。P-gp诱导剂(贯叶连翘、利福平)可能会降低本品的生物利用度。虽然未在阿利吉仑中进行研究,但已知P-gp可影响组织吸收各种底物。P-gp抑制剂可升高组织-血浆浓度比。因此与血浆浓度相比,P-gp抑制剂可能升高药物的组织浓度更多。药物在P-gp位点的相互作用取决于对此转运子抑制的程度。 P-gp底物或弱抑制剂:未发现与阿替洛尔、地高辛、氨氯地平和西米替丁有相关的相互作用。与阿托伐他汀(80mg)联合使用,本品(300mg)稳态AUC和Cmax升高50%。 P-gp中效抑制剂:酮康唑(200mg)与阿利吉仑(300mg)联合给药导致阿利吉仑血浆水平(AUC和Cmax)升高80%。临床前研究显示,阿利吉仑和酮康唑联合用药能够促进阿利吉仑的胃肠道吸收,降低胆汁排泄。阿利吉仑(300mg)与维拉帕米(240mg)联合给药导致阿利吉仑血浆水平(AUC和Cmax)大约升高至2倍。在阿托伐他汀或酮康唑存在下,预期阿利吉仑血浆水平的改变仍在双倍剂量的阿利吉仑给药后达到的范围之内;在对照临床试验中,阿利吉仑剂量达600mg,或达推荐最高治疗剂量的2倍,耐受性良好。由于P-gp抑制剂升高药物组织浓度的程度要大于血浆浓度,因此阿利吉仑与酮康唑或其他中效P-gp抑制剂(伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、胺碘酮)联合用药时需谨慎。 P-gp强效抑制剂:健康受试者单次给药的药物相互作用研究显示,环孢霉素(200mg和600mg)升高阿利吉仑75mg的Cmax达2.5倍,升高AUC约5倍。在健康受试者中,伊曲康唑(100mg)升高阿利吉仑(150mg)的AUC和Cmax分别为6.5和5.8倍。因此不建议这些药物与阿利吉仑伴随使用(参见【注意事项】)。 呋塞米:阿利吉仑与呋塞米口服联合使用对阿利吉仑的药代动力学无影响,但会使呋塞米的暴露量降低。在健康受试者中,当阿利吉仑(300mg/天)与呋塞米(20mg/天)联合使用会使呋塞米的AUC和Cmax分别降低28%和49%。在心力衰竭病人中,联合使用阿利吉仑(300mg/天)会使口服呋塞米(60mg/天)的AUC和Cmax分别降低17%和27%,24小时呋塞米尿液排泄降低29%。同时,与单独应用呋塞米相比,联合使用阿利吉仑(300mg/天)和呋塞米(60mg/天),尿钠排泄和尿容量在前4小时内分别降低31%和24%,阿利吉仑(150mg/天)与呋塞米口服联合使用对呋塞米的药代动力学有微小影响,未达到统计学意义。与联合使用阿利吉仑150mg或300mg相比,单独应用呋塞米,24小时总尿容量和尿钠排泄处于稳态,无统计学意义上的差别。同时,患者体重无统计学意义上的改变(与150mg阿利吉仑联合使用时,平均83.6kg;与300mg阿利吉仑联合使用时,平均84.6kg),而呋塞米单独使用(平均83.4kg)。因此,对于阿利吉仑与呋塞米口服联合治疗的患者,建议在开始使用呋噻米或调整呋塞米剂量时,对阿利吉仑的疗效进行监测,以避免在容量负荷过大的临床情况可能出现阿利吉仑剂量相对不足的现象。 酮康唑:酮康唑(200mg,每天2次)与阿利吉仑(300mg)联合使用,会使阿利吉仑的血药水平(AUC和Cmax)升高1.8倍。在酮康唑存在的情况下,预期阿利吉仑血浆水平的改变仍在双倍剂量的阿利吉仑给药后达到的范围之内;在对照临床研究中,阿利吉仑剂量达600mg,或达推荐最高治疗剂量的2倍,耐受性良好。由于P-gp抑制剂升高药物组织浓度的程度要大于血浆浓度,因此阿利吉仑与酮康唑联合用药时需谨慎。 钾和保钾利尿剂:基于其他影响肾素-血管紧张素系统药物的使用经验,阿利吉仑与以下药物联合应用可能会引起血清钾升高:保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代品。如果联合使用,建议需谨慎(参见【不良反应】)。 非甾体类抗炎药(NSAIDs)(包括COX-2抑制剂) 与其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样,NSAIDs可能会降低阿利吉仑的抗高血压作用。在老年、体液容量减少(包括使用利尿治疗的患者)、或肾功能损害的患者(脱水患者或老年患者)中,阿利吉仑与NSAIDs联合使用可能会导致肾功能进一步损伤,包括可能会发生急性肾功能衰竭,通常为可逆性。与NSAIDs联合用药后,可能会削弱作用于肾素-血管紧张素系统药物(包括阿利吉仑)的抗高血压作用。因此阿利吉仑与NSAIDs联合用药时需谨慎,尤其是在老年患者中。 双阻断RAAS系统 阿利吉仑与其他作用于RAAS系统的药物,如ACEI或ARB类联合使用时,与单药治疗相比,可导致低血压、高钾血症的风险增加和肾功能(包括急性肾衰竭)的改变。因此建议监测该类联合用药病人的血压、肾功能和电解质(参见【注意事项】)。 禁止在2型糖尿病患者中联合使用阿利吉仑和ARB或ACEi(参见【禁忌】),并且避免在严重肾功能受损患者中联合使用阿利吉仑和ARB或ACEi(参见【注意事项】)。 西柚汁 由于缺乏相关数据,不能排除西柚汁与阿利吉仑之间相互作用的可能。因此西柚汁不能与本品一起使用。 华法林:尚未对阿利吉仑对华法林的药代动力学影响进行研究。
药理毒理药理作用
阿利吉仑是非肽类、高选择性的人肾素直接抑制剂,通过结合肾素作用于肾素-血管紧张素系统,阻止血管紧张素原转化为血管紧张素I,从而降低血浆肾素活性(PRA),降低血管紧张素I及血管紧张素II的水平。
毒理研究
遗传毒性:阿利吉仑Ames试验、哺乳动物细胞体外染色体畸变试验,大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性 :阿利吉仑经口给予大鼠,剂量达600mg/kg/天,或在家兔中剂量达100mg/kg/天时,未见明显胚胎-胎仔毒性,按体表面积推算,分别比人体最大推荐剂量300mg高6-16倍和6倍(以患者体重50公斤来计算)。阿利吉仑250mg/kg/天剂量时,未对大鼠生育力、子代产前发育和产后发育的明显影响。
阿利吉仑在幼年大鼠体内可见过度暴露(与成年大鼠相比,8日龄大鼠暴露水平>400倍),可见未成熟的MDR1导致的相关毒性。上述结果提示,MDR1未成熟的儿童患者中,存在阿利吉仑过度暴露和相关毒性的风险(参见【药代动力学】)。
致癌性 :一项为期2年的对大鼠的试验和一项为期6个月的转基因小鼠试验,给药剂量750或1500mg/kg/天时,均可见胃肠道炎症和增生性改变。大鼠给药达1500mg/kg/天,可见1例结肠腺瘤和1例盲肠腺瘤发生,但无统计学差异,原因可能是阿利吉仑的刺激作用引起。大鼠致癌性试验的NOAEL为250mg/kg/天,粪样药物浓度为临床推荐最大剂量300mg时人粪样药物浓度的16-24倍。
储藏密封