产品介绍原发性高胆固醇血症患者,包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和lIb型)患者,如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意,应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者,阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用(当无其它治疗手段时),以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
用法用量病人在开始本品治疗前,应进行标准的低胆固醇饮食控制,在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。常用的起始剂量为10mg,每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。立普妥阿托伐他汀钙片最大剂量为每天一次80mg。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用,并不受进餐影响。对于确诊的冠心病患者或缺血事件危险性增加的其他患者治疗目标是LDL-C<3mmol/L(或<115mg/dL)和总胆固醇<5mmol/L(或<190mg/dL)。摘自---动脉粥样硬化杂志1998年第140期199-270页“在临床实践中冠心病的防治:欧洲冠脉疾病预防第二次联合建议”。原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙每日一次10mg,其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效,治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗患者初始剂量为每日10mg。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至每日40mg。如果仍然未达到满意疗效,可选择将剂量调整至最大剂量每日80mg或以每日40mg本品配用胆酸螯合剂治疗。纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中,其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL—C平均下降21%。本品的剂量可增至每日80mg。对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量是每日10—80mg。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(女LDL血浆透析法)的辅助治疗。或当无这些治疗条件时,本品可单独使用。肾功能不全患者用药剂量肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响,也不会对其降脂效果产生影响,所以无需调整剂量。
禁忌对阿托伐他汀钙片所含的任何成份过敏者禁用。活动性肝病患者、血清转氨酶持续升高超过正常上限3倍且原因不明者、肌病、孕期、哺乳期及任何未采取适当避孕措施的育龄妇女禁用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药孕期和哺乳期妇女禁用立普妥阿托伐他汀钙片。育龄妇女应采取适当的避孕措施。阿托伐他汀对孕妇和哺乳期妇女的安全性尚未得到证实。动物试验证实,HMG-CoA还原酶抑制剂对胚胎和婴儿的生长发育可能产生影响。当服用阿托伐他汀剂量超过20mg/kg/日(相当于临床人体给药剂量)时,大鼠后代发育迟缓,出生后存活率下降。大鼠血浆中的阿托伐他汀及其活性代谢产物的浓度与其乳汁中的浓度相同。该药及其活性代谢产物是否在人乳中分泌尚不清楚。
儿童用药杂合子型家族性高胆固醇血症:推荐立普妥起始剂量为 10 mg /日,常用剂量为 10 mg /日-20 mg/日。立普妥的安全性和有效性已在一些 10 岁至 17 岁的杂合子型家族性高胆固醇血症儿童患者身上得到确认。在经过充分的饮食治疗试验,以辅助治疗降低总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白 B 水平后,并存在以下情况之一: LDL-C≥190mg/dL,或LDL-C ≥ 160 mg/dL 且 存在阳性的家族性高胆固醇血症家族史或者一级或二级亲属中存在早发性心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD),或存在两个或以上其他心血管疾病的危险因素。支持立普妥用于此适应症的证据来源于以下研究(见【用法用量】、【不良反应】、【药代动力学】及【临床试验】):在 187 名男孩和初潮后女孩(10 岁至 17岁)中进行的一项为期 6 个月的安慰剂对照临床试验。接受立普妥 10 mg 或 20 mg/日治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者出现的不良反应情况基本相似。在此条件有限的对照研究中,阿托伐他汀对男孩的成长和性成熟或对女孩的月经周期无明显影响。 一项纳入 163 名杂合子型家族性高胆固醇血症儿童患者(10 岁至 15 岁)的为期三年的开放性非对照试验,患者逐渐增加剂量以达到 LDL-C < 130 mg/dL 的目标。立普妥起始剂量为 10 mg /日,最大剂量为 80 mg /日。尽管非对照研究设计具有局限性,但立普妥在降低 LDL-C 方面的安全性和疗效与在成人患者中观察到的结果基本一致。如果适合于初潮后女孩患者,应向其提供避孕建议(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 阿托伐他汀剂量在 20mg 以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行,阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。 尚未证实立普妥在 10 岁以下纯合子型家族性高胆固醇血症儿童患者中的安全性和疗效。
老年用药在年龄70岁以上的老年人使用推荐剂量的阿托伐他汀钙,其疗效及安全性与普通人群没有区别。【药物相互作用】当他汀类药物与环孢菌素、纤维酸衍生物、大环内酯类抗生素(包括红霉素)、康唑类抗真菌药或烟酸合用时,发生肌病的危险性增加。在极罕见情况下,可导致横纹肌溶解,伴有肌球蛋白尿而后继发肾功能不全。因此,应仔细权衡合用的风险-收益比(见【注意事项】)。细胞色素P4503A4抑制剂:阿托伐他汀经细胞色素P4503A4代谢,本品与细胞色素P4503A4的抑制剂(环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和康唑类抗真菌药如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂)合用时可能发生药物相互作用。合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加,所以,当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意(见【注意事项】)。p-糖蛋白抑制剂:阿托伐他汀和阿托伐他汀代谢物是P-糖蛋白基质。P-糖蛋白抑制剂(如:环孢菌素)可增加阿托伐他汀的生物利用度。红霉素、克拉霉素:阿托伐他汀每日一次10mg分别和细胞色素P4503A4抑制剂红霉素(500mg,每日4次)或克拉霉素(500mg,每日2次)联合应用,阿托伐他汀的血浆浓度增高。克拉霉素分别使阿托伐他汀的最大血药浓度和药时曲线下面积增加56%和80%。伊曲康唑:合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg/日,可导致前者AUC增加3倍。蛋白酶抑制剂:蛋白酶抑制剂,已知的细胞色素P4503A4抑制剂,与阿托伐他汀合用时,增加阿托伐他汀血药浓度。柚子汁:包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分,可增加经过该酶代谢的药物血浆浓度。摄入240ml柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%,活性对羟基代谢物AUC降低20.4%。但是,摄人大量柚子汁(每天饮用超过1.2升,连续5天)增加阿托伐他汀和活性(阿托伐他汀和代谢物)HMG.CoA还原酶抑制剂AUC分别为2.5倍和1.3倍。所以,建议服用阿托伐他汀者不应同时摄人大量柚子汁。细胞色素P4503A4诱导剂:细胞色素P4503A4诱导剂(利福平、苯妥英)对本品的作用不详。本品与该同工酶的其它底物间可能的相互作用不详,但对治疗指数窄的药物如IlI类抗心律失常药物(胺碘酮)应予注意。其他联合治疗:吉非贝齐/纤维酸衍生物:纤维酸衍生物可增加阿托伐他汀诱发肌病的危险。根据体外研究结果,吉非贝齐抑制阿托伐他汀的葡萄糖醛酸代谢途径,这可能导致阿托伐他汀血浆水平升高(见【注意事项】)。地高辛:本品10mg与多个剂量的地高辛联合用药时,地高辛的稳态血浆浓度不受影响。本品每日一次80mg与地高辛联合用药时,地高辛浓度增加约20%。这是由于细胞膜转运蛋白P-糖蛋白受到抑制。患者服用地高辛应适当监测。口服避孕药:本品与口服避孕药合用时,炔诺酮和乙炔雌二醇的血浆浓度增高。选用口服避孕药时应注意其浓度增高。考来替泊(消胆胺):考来替泊与本品合用时,阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约25%。但二药合用的降脂效果大于单一药物使用的降脂效果。抗酸剂:本品与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药混悬剂合用时,阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约35%;但其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用未受影响。华法林:本品与华法林合用,凝血酶原时间在最初几天内轻度下降,15天后恢复正常。即便如此,服用华法林的患者加服本品时应严密监测。氩替比林:本品多个剂量与氨替比林联合用药时未发现对氨替比林清除的影响。酉咪替丁:有关本品与西咪替丁相互作用的研究未发现二者之间存在相互作用。氨氯地平:联合应用阿托伐他汀80mg和氨氯地平10mg,在稳态浓度时,阿托伐他汀的药代动力学无改变。其它:本品与降压药物或降糖药物合用的临床试验中,未发现有临床意义的药物相互作用。
药物相互作用1. 可增加立普妥肌病和横纹肌溶解危险的药物相互作用:立普妥是 CYP3A4 和转运蛋白(例如 OATP1B1/1B3、P-gp 或 BCRP)的底物。与CYP3A4 和转运蛋白抑制剂合并给药时,立普妥的血浆水平可显著升高。表 2 列出了合并使用时可能增加立普妥暴露量并可能增加肌病和横纹肌溶解危险的药物列表以及对其进行预防或管理的说明(见【注意事项】和【药理毒理】)。
临床试验1. 心血管疾病的预防: 英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究(ASCOT)评估了立普妥对致死和非致死性冠心 病的疗效。入选了 10,305 名年龄为 40~80 岁(平均 63 岁)的高血压患者,既往没有心肌梗死 病史,总胆固醇(TC)水平≤251 mg/dL (6.5 mmol/L)。此外,所有患者至少有下列心血管危险 因素中的 3 项:男性 (81.1%),年龄≥55 岁 (84.5%),吸烟 (33.2%),糖尿病 (24.3%),直系亲 属有冠心病史 (26%),总胆固醇(TC)/高密度脂蛋白比值大于 6 (14.3%),外周血管疾病(5.1%), 左心室肥厚 (14.4%),脑血管病史 (9.8%),特异的心电图异常 (14.3%),蛋白尿/白蛋白尿(62.4%)。 在这项双盲、安慰剂对照研究中,患者均接受抗高血压治疗(非糖尿病患者目标血压低于 140/90 mm Hg,糖尿病患者目标血压低于 130/80 mmHg )并且随机分配接受立普妥 10 mg/日 (n=5168) 或安慰剂 (n=5137) 的治疗,使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的 9 个基线特征分 布以减少这些特征在组间的不平衡。患者随访中位值年限是 3.3 年。 立普妥 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。 立普妥显著降低冠脉事件[致死性冠心病(安慰剂组 46 个事件,立普妥组 40 个事件)或非 致死性心肌梗死(安慰剂组 108 个事件,立普妥组 60 个事件)]的发生率,相对危险降低 36% [(立普妥组发生率 1.9% ,安慰剂组为 3.0% ), p=0.0005 (见图 1)]。无论年龄,吸烟状况,肥 胖或是否存在肾功能异常,危险降低都是一致的。无论基线低密度脂蛋白(LDL)水平如何, 均可见立普妥的这一作用。由于事件数目较少,女性的结果不确定。图 1. 立普妥 10 mg/日对非致死性心肌梗死或冠状动脉性心脏病死亡累计发生率的影响 (盎 格鲁-斯堪地那维亚心脏终点试验-降脂分支研究(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA)立普妥也显著降低血管重建术的相对危险达 42%(立普妥组发生率是 1.4%,安慰剂组是 2.5%)。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有达到预定的显著水平(p=0.01),但是观察到相对 危险降低 26% 的良好趋势(立普妥组发生率是 1.7%,安慰剂组是 2.3%)。两个治疗组间心血管 病死亡(p=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)没有显著差异。 阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)评估了立普妥对心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD)终点的作用。入选2838名 (94% 是白人,68%为男性),年龄为40~75岁的以WHO 标准诊 断为2型糖尿病的患者,无心血管疾病病史,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) ≤160 mg/dL,甘 油三酯(TG)≤600 mg/dL。除了糖尿病,所有患者至少有下列危险因素中的一项:正在吸烟(23%), 高血压(80%),视网膜病(30%),微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入选血液透 析的患者。在这项多中心,安慰剂对照,双盲临床研究中,患者按1:1比率随机接受立普妥10 mg/ 日 (n=1,429)或者安慰剂治疗(n=1,411),随访中位值年限为3.9年。主要终点是任何主要心血管事 件的发生:心肌梗死,急性冠心病死亡,不稳定型心绞痛,冠脉血运重建或卒中。主要分析是 主要终点第一次发生的时间。 患者的基线特征是:平均年龄 62 岁,平均糖化血红蛋白 7.7%;中位值低密度脂蛋白胆固 醇(LDL-C) 120 mg/dL; 中位值总胆固醇(TC) 207 mg/dL; 中位值甘油三酯(TG) 151 mg/dL; 中位值高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)52 mg/dL。 立普妥 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。 立普妥显著降低主要心血管事件(主要终点事件)的发生率(立普妥组 83 个事件,安慰剂 组 127 个事件),相对危险降低 37%,风险比 0.63,95% 可信区间 (0.48,0.83) (p=0.001) (见图 2 )。年龄,性别或基线血脂水平均未影响立普妥的作用。图 2. 阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)中立普妥每日 10 mg 对主要心血管事件(心肌 梗死,急性冠心病死亡,不稳定心绞痛,冠脉血运重建,或卒中)发生时间的影响。立普妥显著降低卒中风险达 48%(立普妥组 21 个事件 vs 安慰剂组 39 个事件),HR 0.52, 95% CI (0.31, 0.89)(p=0.016),心肌梗死的风险率下降了 42% (立普妥组 38 个事件 vs 安慰剂组 64 个事件),HR 0.58,95% CI (0.39, 0.86)(p=0.007)。两组间心绞痛、血运重建术和急性冠心病 死亡无显著差异。 立普妥组有 61 人死亡,而安慰剂组 82 人死亡,(HR 0.73,p=0.059)。 在治疗新目标研究(TNT) 中,评估立普妥 80 mg/日和 10 mg/日对降低心血管事件的作用, 入选了 10,001 名(94% 白人, 81% 男性, 38% ≥65 岁)有临床证据的冠心病患者,且全部经过 8 周应用立普妥 10 mg/日的开放导入期治疗后,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平达到小于 130 mg/dL。患者随机接受立普妥 10 mg/日 或 80 mg/日治疗,随访中位值年限为 4.9 年。主要终点 是下列任何主要心血管事件(Main cardiovascular events, MCVE)的首次发生时间:冠心病死亡, 非致死性心肌梗死,心脏骤停复苏,致死性和非致死性卒中。治疗 12 周后,低密度脂蛋白胆固 醇(LDL-C),总胆固醇(TC),甘油三酯(TG),非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)平均水平在立普妥 80 mg/日治疗组分别为 73, 145, 128, 98 和 47 mg/dL,立普妥 10 mg/日治 疗组分别为 99, 177, 152, 129 和 48 mg/dL。 立普妥 80 mg/日显著降低主要心血管事件发生率(80 mg/日组 434 个事件,10 mg/日 组 548 个事件),相对危险降低 22%, 风险比 0.78, 95%可信区间 (0.69,0.89), p=0.0002 (见图 3 和表 5)。 总体危险降低在不同年龄(<65, ≥65) 或性别是一致的。 图3. 比较立普妥80 mg/日和10 mg/日对主要心血管事件的发生时间的作用-治疗新目标研究 (TNT)a 阿托伐他汀 80 mg: 阿托伐他汀 10 mg b 其它次要终点组成 * 次要终点不包括在主要终点中 HR=风险比(Hazard ratio); CHD=冠心病(Coronary heart disease); CI=可信区间(Confidence interval); MI=心肌 梗死(Myocardial infarction); CHF=充血性心力衰竭(Congestive heart failure); CV=心血管(Cardiovascular); PVD=周围血管疾病(Peripheral vascular disease); CABG=冠状动脉旁路移植术(Coronary artery bypass graft) 次要终点的可信区间未用多重比较进行调整 在主要有效性终点包含的事件中,立普妥80 mg/日治疗显著降低非致死性、非血管操作相 关的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的发生率,但没有降低冠心病死亡或心脏骤停复苏的发 生率(表5)。预定的次要终点中,立普妥80 mg/日治疗显著降低冠脉血运重建术、心绞痛和因心 力衰竭住院的发生率,但没有降低周围血管疾病的发生率。因充血性心力衰竭住院发生率的降 低只在既往有充血性心力衰竭病史的8%患者中观察到。 两个治疗组的全因死亡率没有显著差异(表 5)。立普妥 80 mg 治疗组发生心血管死亡,包括 冠心病死亡和致死性卒中的患者在数字上少于立普妥 10 mg 治疗组。立普妥 80 mg 治疗组发生 非心血管死亡的患者在数字上大于立普妥 10 mg 治疗组。 在强化降脂进一步减少临床终点研究(IDEAL)中,8888名80岁以下有冠心病病史的患者立 普妥80 mg/日治疗与辛伐他汀20至40mg/日治疗相比,评估是否能降低心血管危险。患者主要是 男性(81%), 白人 (99%) ,平均年龄61.7岁, 随机时平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是121.5 mg/dL;76%使用他汀治疗。在这项前瞻、 随机、开放、盲终点(Blinded endpoint, PROBE)研究 中无导入期, 患者随访中位值年限是4.8年。治疗12周后,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),总 胆固醇(TC),甘油三酯(TG),高密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇(Non-highdensity lipoprotein cholesterol,Non-HDL-C)平均水平在立普妥80 mg/日治疗组分别为78, 145, 115, 45和100 mg/dL,辛伐他汀每日20~40mg治疗组分别为105, 179, 142, 47 和132 mg/dL。 两个治疗组主要终点,即首次主要冠脉事件发生率(致死性冠心病,非致死性心肌梗死和心 脏骤停复苏)没有显著差异:立普妥80 mg/日治疗组为411 (9.3%),辛伐他汀20-40 mg/日治疗组 为463 (10.4%) ,风险比0.89, 95% 可信区间 ( 0.78,1.01),p=0.07。 两个治疗组全因死亡率没有显著差异:立普妥80 mg/日治疗组为366 (8.2%),辛伐他汀20~ 40 mg/日治疗组为374 (8.4%)。立普妥80 mg/日治疗组和辛伐他汀20~40 mg/日治疗组发生心血 管或非心血管死亡的患者比例是类似的。 2. 高胆固醇血症及混合型高脂血症 立普妥降低高胆固醇血症(杂合子家族性或非家族性)和混合型高脂血症(Fredrickson Ⅱ a 和Ⅱb 型)患者的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C)、载脂蛋白 B(Apo B)和甘油三酯(TG),并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C), 在两周内可见疗效,通常在治疗 4 周内达到最大疗效,长期治疗可维持疗效。 立普妥在各种高胆固醇血症的患者群,无论是否伴高甘油三酯(TG)血症,男性和女性及 老年人均有效。在两项针对高胆固醇血症患者的多中心、安慰剂对照、观察剂量-效应的研究中, 单一剂量的立普妥给药 6 周显著降低总胆固醇(TC), 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),载脂蛋 白 B(Apo B)和甘油三酯(TG)(汇总结果见表 6)。表 6. 原发性高脂血症患者的剂量-效应关系(经调整自基线平均百分变化) a来自24项Fredrickson IIa和IIb型高脂蛋白血症患者对照研究的汇总数据表明,与基线相比, 立普妥10、20、40和80 mg治疗对高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的中位值(第25 和第75个百分 位数)百分比变化分别是6.4 (-1.4、14), 8.7(0、17), 7.8(0、16), 和5.1 (-2.7、15)。此外,汇总数据 分析显示总胆固醇(TC), 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C), 甘油三酯(TG),总胆固醇(TC) /高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)/高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)也一致地显著降低。 在三项多中心、双盲高脂血症患者的研究中,对立普妥和其它他汀进行了比较。随机后, 患者接受 16 周的立普妥 10 mg/日治疗或固定剂量的对照药治疗(表 7)。 表 7. 与基线比较终点时的平均百分数变化(双盲,随机,活性药对照研究)3. 高甘油三酯血症 在几项涉及 64 例单纯高甘油三酯血症患者(Fredrickson Ⅳ型)的临床研究中,立普妥的 疗效如下表。立普妥治疗的患者的甘油三酯基线水平中位值为 565(最低值-最高值:267-1502) (mg/dL)。 表 8. 单纯甘油三酯升高患者的汇总数据: 与基线相比的中位值(最小,最大)百分比变化5. 纯合子型家族性高胆固醇血症 在一项没有对照组的研究中,29 名年龄 6 岁至 37 岁的纯合子型家族性高胆固醇血症患者 接受立普妥每日最大剂量 20 至 80 mg 的治疗。在这项研究中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)平 均降低 18%。25 名患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低的平均效应达 20% (范围为 7%至 53%, 中位值为 24%); 剩余的 4 名患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加 7% 至 24% 。29 名 患者中有 5 名低密度脂蛋白(LDL)受体功能缺失。在这 5 名患者中,2 名有门静脉与腔静脉分流的患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低不显著。剩余 3 名受体阴性的患者低密度脂蛋 白胆固醇(LDL-C)平均降低 22%。 在对包括 8 名儿童在内的纯合子型家族性高胆固醇血症患者进行的非对照研究中,评价了 每天服用阿托伐他汀 80 mg 持续 1 年的临床疗效。 6. 杂合子型家族性高脂血症儿童患者 在一项双盲、安慰剂对照,之后为开放期的研究中,187名年龄在10岁~17岁(平均年龄14.1 岁)的杂合子型家族性高胆固醇血症或重度高胆固醇血症的男孩和初潮后的女孩随机接受立普 妥(n=140)或安慰剂(n=47)治疗26周,然后所有患者接受立普妥治疗26周。入选标准包括 1) 基 线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平 190 mg/dL 或 2) 基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 水平 160 mg/dL 和家族性高胆固醇血症阳性家族史或在一级或二级亲属中有确诊的早发冠心 病阳性家族史。立普妥组的基线平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)数值为218.6 mg/dL (范围: 138.5~385.0 mg/dL),安慰剂对照组为 230.0 mg/dL(范围: 160.0~324.5 mg/dL) 。立普妥的剂量 (每日一次)第一个4周是起始剂量10 mg,如果低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于130 mg/dL 则调整至20 mg。最大剂量为80 mg /日。4周后在双盲治疗期立普妥组需要递增至20 mg 的患者 数为78 (55.7%)名。 在 26 周的双盲治疗期,立普妥显著降低血浆总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDLC), 甘油三酯(TG)和载脂蛋白 B(Apo B)水平(见表 10)。在26周的双盲期,立普妥组平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达到130.7 mg/dL(70.0~242.0 mg/dL)而安慰剂组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平为 228.5 mg/dL(152.0~385.0 mg/dL)。 一项纳入 163 名杂合子型家族性高胆固醇血症患者(10 岁至 15 岁,82 名男孩,81 名女 孩)的为期三年的开放性非对照试验也对阿托伐他汀进行了研究。所有患者均具有经遗传分析 证实(如果尚未得到家族史证实)的杂合子型家族性高胆固醇血症临床诊断。大约有 98%为高 加索人,不到 1%为黑人或亚洲人。基线时的平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为 232 mg/dL。 阿托伐他汀的起始剂量为 10 mg,每日一次,之后调整剂量以达到低密度脂蛋白胆固醇(LDLC) < 130 mg/dL 的目标。试验的各年龄组中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相对于基线的下降 基本一致,并且与成人和儿童安慰剂对照试验中的既往临床研究基本一致。 阿托伐他汀剂量在 20mg 以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行,阿托伐他汀 用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。
药理毒理药理作用:阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂,HMG-CoA还原酶为一限速酶,该酶将3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A转化为甲羟戊酸(包括胆固醇在内的固醇的前体)。极低密度脂蛋白(VLDL)在肝脏内生成,其运载甘油三酯和胆固醇,释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白(LDL)由极低密度脂蛋白(VLDL)转化而来,大多 数低密度脂蛋白(LDL)是由肝细胞内和肝外的受体进行分解和代谢。 阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度,并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。 阿托伐他汀降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀导致低密度脂蛋白受体活性显著和持久性增加,进而循环中的低密度脂蛋白颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平,通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。 毒理研究 遗传毒性:阿托伐他汀鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌Ames试验、中国仓鼠肺细胞HGPRT突变试验、 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:雄性大鼠给予阿托伐他汀达175 mg/kg/日(人体暴露量的15倍),雌性大鼠给予阿托伐他汀达225 mg/kg(人体暴露量的56倍),未见对生育力的明显影响。10只大鼠经口给予阿托伐他汀100mg/kg/日(为人80 mg剂量时AUC的16倍),共3个月,有2只大鼠附睾发育不全和无精;30和100mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降,100 mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀100 mg/kg/日,共11周,精子活动力和精子细胞头部浓度下降,畸形精子增加。犬经 口给予阿托伐他汀10、40、或120 mg/kg/日,给药2年,未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。 妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿托伐他汀达300 mg/kg/日(按体表面积换算,为MRHD的30倍),未见胎仔畸形;300 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加以及胎仔体重下降。妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀达100 mg/kg/日(按体表面积换算,为MRHD的20倍),未见胎仔畸形;50和100 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加,100 mg/kg/日可见胎仔体重下降。 妊娠大鼠从妊娠第7天至哺乳期第20天(离乳)给予阿托伐他汀20、100、225 mg/kg/日,100mg/kg/日(按AUC计,为MRHD的6倍)幼仔体重下降至产后21天,发育延迟,可见罗特尔综合征;225 mg/kg/日(按AUC计,为MRHD的22倍)幼仔体重下降至产后91天,发育延迟,可见听觉惊跳反应、耳廓分离和眼裂。在大鼠进行的一项2年研究中,大鼠经口给药剂量为10、30、和100mg/kg/日,在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤:一个是横纹肌肉瘤,另一个是纤维肉瘤。高剂量AUC值约为人体口服最大剂量80mg平均AUC的16倍。小鼠2年致癌性研究,给药剂量100、200、或400 mg kg/日,高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加,AUC约为人体口服剂量80mg平均AUC的6倍。
储藏密闭保存。