产品介绍治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性,或受体状况不明的晚期乳腺癌患者,这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。
用法用量弗隆推荐剂量为每日2.5mg,每日一次。服用时可不考虑进食时间(见药代动力学-吸收)。弗隆治疗应持续到证实肿瘤出现进展时为止。肝功能和/或肾功能不全(肌酐清除率≥10ml/min)患者无须调整剂量。
禁忌对活性物质和/或任意辅料过敏,处于绝经前雌激素正常分泌状态;妊娠期;哺乳期。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠:风险总结:本品禁用于妊娠期女性(参见【禁忌】)。妊娠期女性使用本品可能引起胎儿损害。如果妊娠期间使用本品或如果患者在使用本品时发生妊娠,则患者应获悉对胎儿的可能风险。尚未对使用本品的妊娠期女性开展临床试验。但是上市后有在妊娠期间曾服用本品的母亲发生自然流产和婴儿先天畸形的报告(参见【注意事项】)。大鼠中的生殖毒性研究证实本品诱发了胚胎毒性和胎儿毒性以及致畸性。在大鼠和家兔中,使用本品剂量远小于以mg/m2计的最大推荐人体剂量(MHRD)造成了不良妊娠结果,包括先天畸形。观察到的作用包括植入后的怀孕损失和再吸收增加,活胎更少,以及影响肾脏和骨骼系统的胎儿畸形。已有个案报道,妊娠期女性在超说明书适应症使用本品(不孕治疗、排卵诱导)后导致婴儿出生缺陷(阴唇融合、性器官不明)。动物研究数据:在胚胎-胎崽发育研究中,怀孕大鼠在器官形成期间经口接受本品0.03mg/kg/天。大鼠生殖研究显示,器官形成期间来曲唑剂量>0.003mg/kg时发生胚胎毒性和胎崽毒性,该剂量等于或大于MHRD的1/100(以mg/m2计)。在剂量≥0.003mg/kg时观察到的胚胎和胎崽毒性作用包括子宫内死亡、再吸收增加、植入后损失增加、活胎数量减少以及包括肾乳头缩短、输尿管扩张、水肿和骨骼变异的胎崽畸形。相当于MHRD的1/10(以mg/m2计)的0.03mg/kg的来曲唑剂量能够产生畸形并导致胎崽圆顶头和颈部/中心椎骨融合。在胚胎-胎崽发育研究中的怀孕家兔中,经口给药剂量>0.006mg/kg/天的来曲唑与胚胎毒性和胎崽毒性的体征有关,症状表现为再吸收增加、植入后损失增加和活胎数量减少。没有致畸性证据。哺乳:风险总结:本品禁用于哺乳期女性(参见【禁忌】)。来曲唑是否能够分泌入人乳汁中尚不清楚。目前没有本品对母乳喂养的婴儿或对泌乳影响的相关数据。由于许多药物能够分泌到人乳汁中,并且本品存在导致母乳喂养婴儿不良反应的可能性,因此应告知哺乳期女性在哺乳期服药对孩子的潜在风险。应将哺乳对发育和健康的益处与母亲对本品的临床需求以及本品或潜在母体环境对母乳喂养孩子产生的任何潜在不良作用一起综合考虑。动物研究数据:大鼠暴露于0.003mg/kg/天的来曲唑与雄性后代的生殖性能受损有关。对雌性后代的生殖性能无影响。有生育可能的女性和男性:避孕:对于有妊娠可能的女性,包括围绝经期或者绝经不久的女性,医师应告知这些患者充分避孕的必要性,直到患者完全达到绝经后状态。应告知有生育可能的女性,人体数据和动物研究已显示本品对发育中的胎儿有害。有生育可能并有性行为的女性应在使用本品治疗期间以及停止使用本品治疗后持续20天(5xT½)采取有效的避孕措施(妊娠率低于1%的方法)。不孕:大鼠的生育力研究显示,来曲唑在相对于人的剂量时对雄性和雌性生育力有不良作用。哺乳期大鼠暴露于低达0.003mg/kg/天的来曲唑时与雄性后代的生育力受损有关。对雌性后代的生育力无影响。在幼鼠研究中,在所有剂量(最低剂量为0.003mg/kg/天)下生育力下降均伴有脑垂体肥大和睾丸改变,包括输精管上皮退行性变和雌性大鼠生殖道萎缩。除雌性大鼠骨骼大小以及睾丸的形态学改变之外,其余所有影响至少是部分可逆的。根据动物研究,本品可能损害有生育可能的男性的生育力。
儿童用药来曲唑不能应用于儿童或青少年。
老年用药老年患者无须调整剂量。
药物相互作用来曲唑主要通过肝脏代谢,由细胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介导来曲唑的代谢清除。因此,影响CYP3A4和CYP2A6的药物会影响来曲唑的全身消除。来曲唑与其代谢酶CYP3A4的亲和力较低,因为该酶在一般临床情况下来曲唑稳态血浆浓度的150倍以上时尚无法达到饱和。可能会提高来曲唑血清浓度的药物:CYP3A4和CYP2A6抑制剂的作用会减少来曲唑的代谢,从而增加来曲唑的血浆浓度,合并给药这些酶的强抑制剂(CYP3A4强抑制剂:包括但不限于酮康唑,伊曲康唑,伏立康唑,利托那韦,克拉霉素和泰利霉素;CYP2A6(例如:甲氧沙林))可能增加来曲唑的暴露。因此,对服用CYP3A4和CYP2A6强抑制剂的患者,应谨慎推荐。可能会降低来曲唑血清浓度的药物:CYP3A4和CYP2A6诱导剂的作用会增力睐曲唑的代谢,从而降低来曲唑的血浆浓度,合并给药CYP3A4诱导剂(例如:苯妥英,利福平,卡马西平,苯巴比妥和圣约翰草)可能减少来曲唑的暴露。因此,对服用CYP3A4强诱导剂的患者,应谨慎推荐。没有已知的CYP2A6的药物诱导剂。本品(2.5mg)与他莫昔芬20mg每天一次同时给药导致来曲唑血浆浓度平均下降38%。本品作为乳腺癌二线治疗的临床试验表明,如果在他莫昔芬给药之后立即服用本品,即不会提高本品的治疗作用,也不会导致不良反应增多。这一相互作用的机制尚不清楚。可能会被来曲唑改变全身血清浓度的药物:在体外试验中发现,来曲唑会抑制细胞色素P450同工酶CYP2A6,并且中度抑制CYP2C19.但其临床意义尚不清楚。因此.当来曲唑与主要依靠CYP2C19消除并且治疗窗较窄的药物(如苯妥英、氣吡格凿)同时使用时应该谨慎。尚不知治疗窗狭窄的CYP2A6底物。本品与西咪替丁(CYP2C19和CYP3A4的己知非特定性抑制剂)和华法林(CYP2C19的敏感底物并且治疗窗狭窄,在来曲唑的目标人群中通常联合使用)的相互作用临床研究表明,本品与这些药物同时使用不会引起临床显著的药物相互作用。临床试验数据库的审查结果表明.没有与其他常用处方药物发生其他临床相关的相互作用的证据。
药理毒理药理作用:部分乳腺肿瘤的生长受到雌激素的刺激,或者依赖于雌激素的存在。激素反应性乳腺癌(即雌激素和/或黄体酮受体阳性或受体状态不详)的治疗包括各种降低雌激素水平(卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术)或抑制雌激素作用(抗雌激素药物和孕激素类药物)的治疗。在一些女性患者中,这些介入治疗导致肿瘤体积缩小或肿瘤生长进展延迟。在绝经后女性中,雌激素主要来自于芳香化酶的作用,芳香化酶将肾上腺雄激素(主要是雄烯二酮和睾酮)转化为雌酮和雌二醇。因此,通过特异性地抑制芳香化酶可以抑制周围组织和癌组织本身的雌激素生物合成。来曲唑是芳香化酶系统的一种非类固醇竞争性抑制剂,它能抑制从雄激素到雌激素的转化。在无肿瘤或荷瘤的成年雌性动物中,来曲唑在降低子宫重量、提高血清LH和导致雌激素依赖性肿瘤的消退方面与卵巢切除术同等有效。与卵巢切除术相比,来曲唑治疗不会导致血清FSH上升。来曲唑可以选择性地抑制性腺类固醇生成,但是对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的生成没有显著作用。来曲唑通过与细胞色素P450酶中的亚铁血红素竞争性结合来抑制芳香化酶,从而降低所有组织中的雌激素生物合成。经来曲唑治疗的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮显著降低,而对肾上腺皮质类固醇、醛固酮或甲状腺激素的合成没有显著影响。毒理研究:遗传毒性:来曲唑Ames试验、大肠杆菌试验和大鼠微核试验结果均为阴性;CHK1和CCL61中国仓鼠卵巢细胞试验结果阳性。生殖毒性:在小鼠、大鼠和犬重复给药毒性试验中,当剂量分别为0.6、0.1和0.03mg/kg(按体表面积计算,分别约为人体临床每日最大推荐剂量的1倍、0.4倍和0.4倍)时,可见雌性动物出现性冷淡,雌雄动物均岀现生殖系统萎缩。雌性大鼠从交配前2周至妊娠第6天经口给予来曲唑,剂量≥0.03mgkg/日(按体表面积计算,约为临床推荐剂量的0.1倍)时,交配成功和妊娠率降低。剂量≥0.003mg/kg/日(按体表面积计算,约为人体临床推荐剂量的0.01倍)时,着床前丢失增加。妊娠大鼠在器官形成期给予来曲唑,剂量>0.003mg/kg(按体表面积计算,相当于人体临床每日最大推荐剂量的0.01倍)时具有胚胎毒性和胎仔毒性,表现为宫内死亡,吸收胎、着床后丢失增加,活胎数减少和胎仔畸形(包括肾乳头缺失或短小),输尿管扩张、水肿,额骨和跖骨骨化不全。来曲唑在大鼠中具有致畸性,在剂量003mg/kg(按体表面积计算,约为临床每日最大推荐剂量的0.1倍)时,可见胎仔圆头畸形和颈椎/椎体融合。兔中来曲唑在剂量≥0.002mg/kg时可见胚胎毒性,0.002mg/kg时可见胎仔毒性(按体表面积计算,分别相当于临床每日最大推荐剂量的1/10000和1/10000)。胎仔畸形包括颅骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。幼年大鼠(出生后第7天)经口给予来曲唑0.003、0.03、0.3mg/kg/日,连续12周,在药物暴露量低于临床剂量2.5mg/日的预期暴露量时,可见对骨骼/生长的不良影响(骨成熟,骨密度)、对下丘脑垂体-卵巢轴的神经内分泌和生殖发育的干扰。生育力下降伴随出现脑下垂体过度增大和睾丸变化(包括输精管上皮退化)和雌性动物生殖系统萎缩。该研究中,停药42天后,在相当于临床暴露量的剂量组中,组织病理学变化不可逆。致癌性:小鼠致癌性试验中,经口给予来曲唑06~60mg/kg/日(按体表面积计算,约为临床每日最大推荐剂量的1~100倍),连续2年,可见良性卵巢间质瘤的发生率剂量相关性上升。如果将生存期较短的高剂量组排除,雌性动物中同时出现肝细胞腺瘤和肝细胞癌的趋势显著。在另外一项试验中,小鼠给药剂量为60mg/kg/日时,血浆AUC0-12h比乳腺癌患者推荐剂量下血浆AUC0-12h高55倍。大鼠致癌性试验中,经口给予来曲唑0.1~10mg/kg/日(按体表面积计算,约为临床每日最大推荐剂量的0.4~40倍),连续2年,给药剂量10mg/kg/日时,良性卵巢间质瘤发生率上升。雌性大鼠在剂量≥0.1mg/kg/日时可见卵巢增生。在剂量为10mg/kg/日时,大鼠中的血浆AUCo24h比乳腺癌患者推荐剂量下血浆AUC0-12h高80倍。在小鼠和大鼠中观察到的良性卵巢间质瘤可能与抑制雌激素合成的药理作用有关,也可能是循环雌激素下降引起促黄体激素上升导致的。
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