产品介绍本品适用于在充分进行饮食控制的基础上,治疗2 型糖尿病(又称非胰岛素依赖型糖尿病 NIDDM 或成年发病的糖尿病)患者的高血糖及其相关症状。本品适用于单独饮食治疗未能控制的高血糖,即使患者已经服用本品,饮食控制仍很重要。一项为期 12 周的严格对照研究显示,与安慰剂相比本品治疗的患者平均 HbA1c 降低最大达 1.7%(绝对值)。
在开始 2 型糖尿病的治疗时,应强调饮食控制是基本的治疗手段。对于肥胖型患者,必须限制热量,减轻体重。在控制血糖和缓解高血糖症状方面,适当的饮食治疗可能有效,应强调常规锻练身体的重要性,辨别心血管危险因素,并采取适当的治疗措施。
如上述治疗不能缓解症状和/或降低血糖,应该考虑口服磺脲类药物。如需进一步缓解症状和/或降低血糖,可考虑加用胰岛素治疗。医生和患者均应认识到本品为饮食疗法的附加治疗手段,它既不能替代饮食治疗,也不能作为避免饮食控制的方便途径。某些病例中,单独饮食治疗不能控制血糖可能是暂时的,只需短期使用格列吡嗪进行治疗。
对磺脲类药物包括格列吡嗪控释片原发性失效或继发性失效者,可考虑本品与其它降糖药物合用。可选择的方法还包括:使用其他降糖药物或胰岛素替代本品。如本品已不能达到降低血糖的作用,应停止使用。须依据于常规临床和实验室检查对疗效进行判断。
考虑给无症状患者使用本品时,应了解尚未确证控制 2 型糖尿病患者的血糖能有效地预防糖尿病患者远期心血管和神经系统并发症。然而,控制胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖,可有效减缓糖尿病视网膜病变、肾脏病变和神经病变的进展。
用法用量糖尿病治疗中,格列吡嗪控释片和其它降糖药均无固定的剂量。应通过监测 HbA1c 和/或血糖水平以了解血糖控制状况和确定最小有效剂量。如使用最大的推荐剂量仍不能有效降低血糖,可判断为原发失效,最初有效但其后不再能获得有效的降糖反应,可判断为继发失效。家庭血糖监测可为患者和医生提供有用的信息。饮食疗法暂时失控者,可短期使用本品。
通常,本品应和早餐同时服用。
推荐剂量: 常用的起始剂量为每天 5 mg,与早餐同时服用。对降糖药比较敏感的患者可由更低的剂量起始。
应根据实验室血糖测定结果来调整剂量,虽然初始或调整后剂量后空腹血糖水平一般可以达到稳态,但单次空腹血糖测定不一定能准确反映疗效。大多数患者,每间隔三个月测定 HbA1c 水平是监测疗效的更好方法。
使用本品开始治疗时及治疗三个月后应测定 HbA1c,若检测结果表明前三个月的血糖未能充分控制,可加大剂量。之后的剂量调整应依据每三个月检测一次的 HbA1c 水平。如果三个月的较大剂量治疗并无改善,则应恢复以往剂量。如根据空腹血糖调整剂量,调整剂量后则应以间隔 7 天或以上的血糖测定结果,进行剂量调整至少连续两次。
每天服用本品 5-10 mg 多数患者可很好控制血糖,然而某些患者需要使用每天 20 mg 的最大推荐剂量。服用超过 10 mg 时,患者的血糖控制可能有所改善,但是迄今的临床研究并未显示应用超过 10 mg 本品可进一步降低 HbA1c 平均水平。
随机交叉研究结果显示,服用速释格列吡嗪的患者可以安全地改服本品,每天一次,剂量可选用与速释格列吡嗪全天剂量最接近的剂量;服用速释格列吡嗪的患者也可以本品 5 mg 每天一次为初始剂量,逐渐调整至合适剂量。应根据临床判断来确定改成最接近的剂量或逐渐调节到最佳剂量。
老年患者、体弱或营养不良的患者以及肾、肝功能损害的患者,起始和维持剂量均应采取保守原则,以避免低血糖反应(参见【注意事项】部分)。
联合用药:
当在本品治疗的基础上加用其他口服降糖药用于联合治疗时,合用的药物应从最低推荐剂量开始,并密切观察患者以防低血糖。更多的信息参照合用的药物的产品信息。
当在其他口服降糖药治疗的基础上加用本品用于联合治疗时,本品可由 5 mg 起始。对降糖药更敏感的患者可由更低的剂量起始。应根据临床判断调整剂量。
当考来维仑(colesevelam)和格列吡嗪控释片联用时,格列吡嗪的最高血药浓度和总暴露量降低。所以,本品应至少早于考来维仑 4 个小时给药。
胰岛素治疗的患者: 和其它磺脲类降糖药物一样,许多接受胰岛素治疗的稳定的 2 型糖尿病患者可安全地转换为本品治疗。从胰岛素转换为本品治疗,应考虑下列原则:
胰岛素日用量 20 单位或以下的患者,可停用胰岛素,以常规剂量的本品开始治疗,剂量调整应间隔数天。
胰岛素日用量超过 20 单位的患者,胰岛素剂量应减少 50%,并服用常规剂量的本品治疗,应根据患者对治疗的反应确定随后胰岛素的减量。剂量调整应间隔数天。
停用胰岛素期间,应至少每天三次检查尿糖和酮体。应告知患者如果检查结果异常应马上和医生联系。对于某些患者,尤其是胰岛素日用量超过 40 单位者,建议考虑住院进行药物转换。
使用其它口服降糖药物的患者:和其它磺酰脲类药物一样,患者改用本品时无须过渡期。考虑到药物潜在的叠加效应,当从半衰期长的磺脲类药物(如氯磺丙脲)转换为本品时,应密切观察(1-2 周)患者有无低血糖反应。
或遵医嘱。
禁忌下列患者禁用格列吡嗪 :
1.已知对本品中任何成分过敏者 。
2.I型糖尿病患者,伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中度患者,这种情况应使用胰岛素治疗。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 :妊娠分类C :大鼠生殖研究发现所有剂量水平(5-50 mg/kg)均有轻度的胚胎毒性作用,这与其它磺脲类药物如甲苯磺丁脲和妥拉磺脲中观察到的毒性作用相似。这一作用发生在围产期,认为和格列吡嗪的药理作用(降低血糖)直接相关,在大鼠和兔的研究中,未发现致畸作用。在妊娠妇女中没有充分和严格对照的研究资料。妊娠期间,只有当潜在的益处超过对胚胎的潜在危险时,方可使用格列吡嗪。
最近研究资料显示,妊娠期间血糖水平异常和较高的先天畸形发生率有关,故很多专家推荐妊娠期间使用胰岛素以尽可能维持血糖接近正常水平。
非致畸作用 :有报道母亲分娩时使用磺脲类药物,导致新生儿长时间(4-10天)严重低血糖。这些报道在使用长半衰期药物的患者中更为常见。如果妊娠期间使用格列吡嗪,应在预产期前至少一个月停用。
哺乳期 :尽管尚不知道格列吡嗪是否会从人乳汁中泌出,但是已知某些磺脲类药物可从乳汁中泌出。可引起婴儿的低血糖,故应考虑药物治疗对母亲的重要性来决定是否停止哺乳还是停药。如果停药,且单纯饮食治疗不足以控制血糖,应考虑胰岛素治疗。
儿童用药儿童使用的安全性和有效性尚未确立。
老年用药本品临床研究中,年龄在65岁和65岁以上的患者占全部患者总数的33%。老年患者药物达到稳态的时间较年轻患者大约延长1-2天(详见【药理毒理】和【用法用量】部分)。
在年轻患者和老年患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异,但不排除某些患者对药物有较高敏感性。因此,应注意老年、虚弱或营养不良的患者以及肾上腺素或垂体功能不全者尤其易发降糖药引起的低血糖。在老年人中低血糖症可能难于被认识到。另外,对于老年、虚弱或营养不良的患者以及肾或肝功能不全的患者,应谨慎决定起始及维持剂量以避免低血糖反应。
药物相互作用影响葡萄糖代谢的药物
多种药物可影响葡萄糖的代谢,因此可能需要调整本品的剂量并密切监测低血糖及控制血糖恶化情况。
以下是可增加本品的降糖作用、增加发生低血糖的可能性和/或严重程度的药物:抗糖尿病药物、 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 II 受体阻滞剂、丙吡胺、贝特类、氟西汀、单胺氧化酶抑制剂、 己酮可可碱、普兰林肽、丙氧芬、水杨酸、生长抑素类似物(如奥曲肽)、磺胺类抗生素、非甾体类抗 炎药、氯霉素、丙磺舒、香豆素、伏立康唑、H2 受体拮抗剂和喹诺酮类。当服用本品的患者接受这些 药物治疗时,应密切监测低血糖情况。当服用本品的患者停用这些药物时,应密切监测及控制血糖恶 化情况。
以下是可降低本品的降糖作用,导致血糖失控的药物:非典型抗精神病药(如奥氮平和氯氮平)、 皮质类固醇、达那唑、利尿剂、雌激素、胰高血糖素、异烟肼、烟酸、口服避孕药、吩噻嗪、孕激素(如口服避孕药)、蛋白酶抑制剂、生长激素、拟交感神经药(如沙丁胺醇、肾上腺素、特布他林)、 甲状腺激素、苯妥英、烟酸和钙通道阻滞剂。当服用本品的患者使用这些药物时,应密切监测及控制 血糖恶化情况。当服用本品的患者停用这些药物时,应密切监测低血糖情况。
酒精、β-受体阻滞剂、可乐定和利血平可能会增强或减弱本品的降糖作用。本品与这些药物合用 时可能需要增加监测频率。
服用交感神经抑制药物如 β-受体阻滞剂、可乐定、胍乙啶和利血平的患者的低血糖症状可能减弱 或消失。本品与这些药物合用时可能需要增加监测频率。
某些药物可增强磺脲类药物的降血糖作用,包括非甾体类抗炎药物和其它具有高蛋白质结合力的 药物、水杨酸、磺胺、氯霉素、丙磺酸、香豆素、单胺氧化酶抑制剂及受体阻滞剂。当服用本品的患 者接受这些药物治疗时,应严密监测低血糖的发生。当应用格列吡嗪治疗的患者停用这些药物时,需 密切观察有无血糖控制不良情况。体外格列吡嗪和人血清蛋白结合研究显示,格列吡嗪的结合不同于 甲苯磺丁脲,与水杨酸及双香豆素无相互作用。但是这些研究结论用于临床或格列吡嗪与这些药物合 用时仍应十分谨慎。
某些药物具有升血糖的趋势,可能会导致血糖失控。这些药物包括噻嗪类和其它的利尿剂、皮质 类固醇、酚噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞剂 和异烟肼。服用格列吡嗪的患者使用这些药物时,需密切观察有无血糖控制不良情况,停止使用此类 药物时,则应密切观察低血糖的情况。
有报道,口服咪康唑和降糖药物之间可能出现相互作用导致严重低血糖。咪康唑静脉、局部或阴 道给药时是否有此种相互作用尚不清楚。在健康志愿者中进行了安慰剂对照、交叉试验以研究了大扶 康(氟康唑)和格列吡嗪合并使用的效应。所有受试者首先单独服用格列吡嗪,然后给予大扶康100mg 每天一次共 7 天,使用氟康唑之后,格列吡嗪的药时曲线下面积(AUC)平均增加了 56.9%(范围 35-81%)。
尽管没有进行相关研究,伏立康唑有可能增高磺脲类(例如:甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲) 的血药浓度,而导致低血糖。建议在联合用药时,应仔细监测血糖情况。
在健康志愿者中评估考来维仑对格列吡嗪控释片药代动力学影响的研究中,观察到当考来维仑和 格列吡嗪控释片联用时,格列吡嗪 AUC0-∞和 Cmax 分别降低 12%和 13%。当格列吡嗪控释片早于考来维 仑 4 小时给药时,格列吡嗪 AUC0-∞或 Cmax 无显著变化(分别在-4%和 0%之间)。因此,本品应至少早 于考来维仑 4 小时给药,以确保考来维仑不减少格列吡嗪的吸收。
药理毒理药理作用
格列吡嗪主要通过刺激胰腺分泌胰岛素达到降血糖作用,其作用依赖于胰岛β细胞的功能。磺脲类 药物通过与胰岛β细胞膜上的磺脲受体结合,引起 ATP-敏感的钾离子通道闭合,从而刺激胰岛素的释放。
毒理研究
遗传毒性:细菌和体内致突变试验均为阴性。
生殖毒性:在雌雄大鼠的研究中,剂量达人体计量的 75 倍时,未见对生育力的影响。大鼠围产期生殖毒性研究中发现所有剂量水平(5-50mg/kg)均有轻度的胚胎毒性,与其他磺脲类药物如甲苯磺丁 脲和妥拉磺脲中观察到的胚胎毒性相似,认为与格列吡嗪降低血糖的药理作用直接相关。
致癌性:在大鼠 20 个月和小鼠 18 个月的研究中,剂量达人体最大剂量的 75 倍时,未见药物相关 的致癌作用。
储藏密闭,30℃下防潮保存。