产品介绍在患者无法接受联合化疗时,本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。
用法用量1.成人:推荐剂量为。mg/m2,用50-250ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注,给药时间15分钟,如果未出现毒性,可考虑按上述治疗每。周重复给药1次。
2.本药应避免与其它药物混合输注。增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高,所以不推荐剂量大于3 mg/m2。每次用药治疗前需检查全血细胞计数(包括白细胞分类计数和血小板计数)和肝﹑肾功能。治疗前应该白细胞计数4.0×109/L﹑中性粒细胞计数2.0×109/L和血小板计数?1.0×1011/L。出现毒性反应时,下一周期用药需延迟至不良反应消退;尤其是胃肠道毒性(腹泻或粘膜炎)及血液学毒性(中性粒细胞减少或血小板减少)需完全恢复才可进行后续治疗。出现胃肠道毒性者应至少每周检查一次全血细胞计数以监测血液学毒性。根据前一治疗周期观察到的最严重的胃肠道及血液学毒性等级,只要这类毒性已完全消退,推荐按前一周期最严重的胃肠道﹑血液学毒性(以下毒性均按WHO标准分级)进行剂量调整:剂量减少25%:血液学毒性(中性粒细胞减少或者血小板减少)3级或胃肠道毒性2级(腹泻或粘膜炎);剂量减少50%:血液学毒性(中性粒细胞减少或者血小板减少)4级或胃肠道毒性3级(腹泻或粘膜炎)。一旦减量,后续治疗的剂量也须按减量后给药。出现4级胃肠道毒性(腹泻或粘膜炎)3级胃肠道毒性伴4级血液学毒性时必须中止治疗;同时迅速给予标准支持治疗,包括静脉补水和造血功能支持。临床前研究提示可以使用亚叶酸治疗,按照临床经验需每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸直至症状缓解。对于此类患者建议停用本药。
3.肾功能不全:
(1)血清肌酐异常者,每次用药治疗前应监测肌酐清除率。对于因年龄或体重下降等因素使血清肌酐可能与肌酐清除率相关性不好而血清肌酐正常的患者,应按相同程序操作。如果肌酐清除率65ml/min:以2mg/m2的%调整剂量(100%);给药间隔3周。
(2)肌酐清除率55-65ml/min:以3mg/m2的%调整剂量(75%);给药间隔4周。
(3)肌酐清除率25-54ml/min:以3mg/m2的%调整剂量(50%);给药间隔4周。
(4)肌酐清除率
禁忌孕妇、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。在使用本药之前,应排除妊娠可能。(见孕妇哺乳期妇女用药)重度肾功能损害者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕.孕妇﹑哺乳期妇女或治疗期间妊娠者禁用.用药前需排除妊娠.生殖试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力,停药3个月后恢复.雷替曲塞可致孕鼠出现死胎和胚胎畸形.
儿童用药本药在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立,暂不推荐。
老年用药参照成人的用法用量,但同其他细胞毒药物一样,本药应慎用。老年患者更容易出现毒性反应。应对不良反应尤其是胃肠道毒性(腹泻或粘膜炎)进行严格监护。
药物相互作用1.临床尚未发现特殊的药物相互作用,与叶酸﹑亚叶酸及包含这些成分的维生素制剂合用会降低药物作用。所以在使用本药前和使用本药期间禁用此类药物。2.雷替曲塞的蛋白结合率为92%,有可能与其他蛋白结合率高的药物发生相互作用。但体外试验未发现与华法令有相互作用。研究显示,肾小管主动分泌能促进雷替曲塞经肾排泄,提示本药有可能与其他主动分泌的药物如非甾体抗炎药(NSAIDS)发生相互作用。但目前临床安全性试验未发现接受雷替曲塞治疗并伴随使用NSAIDS﹑华法令及其他常用药物时出现明显相互作用。
临床试验(一)国外临床试验
雷替曲塞治疗晚期结直肠癌进行了4项关键的有效性试验研究:1项在177例患者(试验002)中进行的1期无对照研究,3项分别在439例(试验003),427例(试验0010)和495例(试验0012)患者中进行的雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙的Ⅲ期对照研究。其中3项对照试验中,2项试验结果显示雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙在生存期方面无统计学差异,1项试验结果显示有显著性差异(p=0.01)并支持联合使用氟尿嘧啶加亚叶酸钙。根据所有临床试验中的客观缓解率结果来看,单用雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙相似。
下表为4项研究中疗效结果的总结。
所有患者均为晚期结直肠癌一线治疗患者,因此无法获得使用氣尿密啶加亚叶酸钙无效而使用雷替曲塞作为二线治疗晚期结直肠癌的有效性数据。
0010试验中中位生存期为9.7个月,小于氣尿密啶加亚叶酸钙组中位生存期(12.7个月),产生这种结果的混杂但非决定性的可能因素为:
1.试验中的雷替曲塞高剂量组(4mg/m)的早期中止导致在推荐的临床试验中对雷替曲塞用药更为慎重。
2.与雷替曲塞治疗相比,北美地区对氣尿密碇加亚叶酸钙联合用药方案更为经验。
3.氟尿密碇加亚叶酸钙联合用药与雷替曲塞的用药周期不同,与雷替曲塞组比较,更高比例的患者在进展期以外继续使用氟尿密啶加亚叶酸钙联合治疗。
在0010试验和0012试验中,雷替曲塞组患者的中位进展时间(TTP)小于氟尿密碇加亚叶酸钙组患者。值得注意的是,与氟尿密碇加亚叶酸钙的4或5周治疗方案比较,对于3周治疗方案的雷替曲塞组患者的疾病评估更为频繁,从而使雷替曲塞组患者更早得到观察,并更经常地为早期临床进展的评估提供机会。
(二)国内临床试验
在国内采用多中心、随机盲法、阳性药物平行对照的方法,评价注射用雷替曲塞(3mg/m)联合奥沙利铂
(130mg/m2)(21天重复)治疗局部晚期或转移复发性结直肠癌患者的疗效和安全性并与5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m)联合奥沙利铂(130mg/m2)(21天重复)治疗相比较。
本试验入组患者216例,试验组113例。分析安全集(SS)214例,试验组112例;FAS集和PP集均为203例,试验组103例。TTP=肿瘤进展时间,CF=亚叶酸钙结果显示试验组和对照组肿瘤客观有效率(按WHO实体瘤近期客观疗效标准CR+PR)分别为29.1%和17.0%。其中初治病例中试验组和对照组的有效率分别为28.8%和20.8%(P=0.3368),复治病例中试验组和对照组的有效率分别为29.4%和12.8%。
国内上述联合用药的临床研究结果仅提供了该联合方案初步临床安全有效信息,目前尚无国内晚期结直肠癌患者单用本品的临床研究资料,结合国外大型本品单药临床试验结果考虑,可基本提示本品单药的临床安全性和有效性,申报单位承诺上市后进行本品单药用于不能耐受或不适合5-Fu/亚叶酸钙治疗的晚期结直肠癌患者的临床研究。
药理毒理1.药理作用:雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物,特异性地抑制胸苷酸合酶(TS)。与5-FU或氨甲喋呤相比,霍替曲塞是直接的和特异性的TS抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐(TTP)合成过程的关键酶,而TTP又是DNA合成的必须核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中,发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。但其在正常组织中的贮留可能会使毒性增加。2.毒理研究:(1)急性毒性:小鼠和大鼠的LD50分别为>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg剂量时可导致中毒死亡。(2)重复给药毒性:大鼠连续1个月及6个月间隔给药研究发现其毒性完全与药物的细胞毒作用有关。主要靶器官为胃肠遒、骨髓和睾丸。在犬中进行了相同的试验研究,犬的靶器官与大鼠相同,但出现毒性反应的血浆药物水平明显低于预期临床水平。剂量蓄枳现象与临床使用相似,仅诱发药理作用相关的组织增生。此外,在犬30天重复给药实验中观察到了心血管变化(心动过缓).该反应机制尚不清楚。(3)遗传毒性:在细菌回复突变试验(Ames)、E.coli或中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验中,雷替曲塞无诱导突变作用,在体外人淋巴细胞试验中,雷替曲塞引起染色体受损增加,在体外的人结肠(HCT-8)癌细胞试验中可引起单键DNA断裂增加。经加入胸腺嘧啶脱氧核苷可得到改善,说明雷替曲塞为抗代谢药物。大鼠体内微核试验显示雷替曲塞在细胞毒剂量水平可引起骨髓的染色体损伤。(4)生殖毒性:试验显示蓄替曲塞可损害雄性大鼠生殖力,停药3个月后恢复。雷替曲塞可引起孕鼠出现死胎和胚胎畸形。(5)致癌性:雷营曲塞的致癌性尚未进行评价。
储藏密闭,在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。