产品介绍本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用，用于曾接受过治疗的HIV-1感染的成年患者，这些患者有病毒复制的证据并且对多种抗反转录病毒药物耐药。
本品适应症的确立是基于对两个临床对照研究24周时的血浆HIV-1 RNA水平进行的分析。这些研究是在接受过三种抗反转录病毒抑制剂治疗（非核苷类反转录酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂）并有疾病临床进展的成年患者中进行的。
本品与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。（见临床试验）
在未经治疗的成年患者或儿童患者中尚无本品的安全性和有效性数据。
尚没有本品影响HIV-1感染的临床进展的研究结果。
用法用量用于治疗HIV-1感染者时，口服本品 400 mg，每日两次，餐前或餐后服用均可。本品应与其他抗反转录病毒药物联合使用。
禁忌本品禁用于对本品任何成份过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药在家兔（剂量达1000 mg/kg/天）和大鼠（剂量达600 mg/kg/天）中开展了发育毒性试验。这些试验采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约是人临床推荐剂量暴露量的3到4倍。在家兔中没有发现任何与治疗相关的体表、内脏或骨骼变化。以600 mg/kg/天的剂量给药时，大鼠赘生肋骨的发生率高于对照组且与治疗相关（暴露量为人体推荐剂量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未发现任何与治疗相关的对胚胎/胎儿生存率或胎儿体重的影响。
大鼠以600 mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约分别比母体血药浓度高1.5至2.5倍。家兔以1000 mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约都为母体平均血药浓度的2％。毒代动力学试验证实在这两种动物中均存在药物经胎盘转运。
尚未在妊娠期妇女中开展充分且严格控制的试验；因此尚不清楚本品用于妊娠期妇女的安全性。与其他抗反转录病毒药物一样，本品不推荐用于妊娠期妇女。
目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韦。但已证实哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韦。大鼠以600 mg/kg/天的母体剂量给药时，药物在乳汁中的平均浓度大约为母体血药浓度的3倍。建议服用本品的患者不要哺乳。此外，建议感染了HIV的母亲不要进行母乳喂养，以避免婴儿产后感染HIV的风险。
儿童用药尚未确立本品用于16岁以下儿童的安全性和有效性。
老年用药本品临床试验尚未纳入足够样本量的65岁及65岁以上的老年患者，因此目前还不能确定老年患者对本品的反应是否与青年患者不同。其他已报告的临床使用经验尚未发现老年患者与青年患者之间的有效性差异。通常对于老年患者应慎重选择剂量，因为在老年患者中肝、肾、心功能下降及合并症或其他药物治疗的出现频率会更高。
药物相互作用拉替 拉韦并非细胞色素P450 ( CYP )酶的底物，在体外不会对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A产生任何抑制作用( ICs>100uM)。此外，体外拉替拉韦也不会诱导CYP3A4。与咪达唑仑的药物间相互作用试验显示，拉替拉韦对CYP3A4的敏感底物咪达唑仑不会产生任何有意义的药代动力学影响，这证实了拉替拉韦不太可能会影响体内经CYP3A4代谢的药物的药代动力学特征。同样，拉替拉韦并非所测试的UDP-葡萄糖醛酸转移酶( UGTs ) UGT1A1、UGT2B7的抑制剂( ICso>50μM ),拉替拉韦也不会抑制由P-糖蛋白介导的转运过程。基于上述数据，本品可能不会影响作为.上述酶类或P-糖蛋白底物的药物(如蛋白酶抑制剂、NNRTIs、 美沙酮、阿片类镇痛药、他汀类药物、唑类抗真菌药物、质子泵抑制剂和抗勃起功能障碍药物)的药代动力学特征。基于体内、体外试验，拉替拉韦主要经UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化途径代谢清除。与UGT1A1强诱导剂，如利福平(许多药物代谢酶的诱导剂)联用时，本品的血药浓度会下降。当本品和利福平或其他UGT1A1强诱导剂合用时需谨慎(见[注意事项] )。尚不知药物代谢酶的其他强诱导剂，例如苯妥英和苯巴比妥对UGT1A1的影响。而本品的推荐剂量可与其他诱导作用较弱的药物( 如依非韦伦、奈韦拉平、利福布汀、皮质类固醇激素、连翘、吡格列酮)联用。与已知的UGT1A1强抑制剂(如阿扎那韦)联用时，本品的血药浓度会上升。但上升幅度不大，且临床试验显示与上述抑制剂的联合治疗耐受性良好，故无需调整剂量。同时服用拉替拉韦和包含二价金属阳离子的抗酸剂可能会通过螯合作用降低拉替拉韦的吸收，致使拉替拉韦的血药水平降低。在拉替拉韦给药的6小时内服用铝镁抗酸剂会显著降低拉替拉韦的血药水平。所以不推荐同时服用拉替拉韦以及含铝和/或镁的抗酸剂。同时服用拉替拉韦和碳酸钙抗酸剂会降低拉替拉韦的血药水平。然而，这种相作用不认为具有临床意义。所以，当同时服用拉替拉韦和含碳酸钙的抗酸剂时，不推荐进行剂量调整。基于在高pH值时本品会增加溶解度，与已知的增加胃pH值的药物(如奥美拉唑)合用时，本品的血浆浓度可能会增加。在方案018和019研究中观察到，同时服用本品和质子泵抑制剂或H2阻滯剂的病人，相对于没有同时服用质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人的安全性情况是相似的。基于这些数据，质子泵抑制剂和H2阻滞剂与本品合用不需要调整剂量。拉替拉韦对其他药物药代动力学的影响在药物间相互作用试验中，拉替拉韦对下列药物的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响:激素类避孕药、美沙酮、泰诺福韦、咪达唑仑、拉米夫定、etravirine和darunavir/利托那 韦( ritonavir )联合用药和波普瑞韦。在多剂量给药的药物相互作用试验中，当与本品合用和不与本品合用时比较，乙炔基雌二醇和Norelgestromin的AUC分别是98%和114%。在多次给药的药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时替诺福韦二吡呋酯的AUC :和谷浓度分别是替诺福韦二吡呋酯单药治疗时的90%和87%。在其他药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时咪达唑仑的AUC是咪达唑仑单药治疗时的92%。在- -项1期试验中，无论与拉替拉韦或依非韦伦联用，拉米夫定的药代动力学特征均相似。其他药物对拉替拉韦药代动力学的影响在药物间相互作用试验中，阿扎那韦、依非韦伦、利托那韦、替诺福韦二吡呋酯和替拉那韦/利托那韦对拉替拉韦的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响。利福平这种药物代谢酶的强诱导剂可降低拉替拉韦的谷浓度。铝镁抗酸剂显著降低拉替拉韦的血药水平。不推荐同时服用拉替拉韦以及含铝和/或镁的抗酸剂。所有的相互作用研究都是在成人中进行的。药物间的相互作用详见表7。
药理毒理作用机制
拉替拉韦可抑制HIV整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的HIV-编码酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的HIV基因组无法引导生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可预防病毒感染的传播。拉替拉韦对包括DNA聚合酶α、β和γ在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用。
毒理研究
急性毒性
在犬中进行的3天静脉给药剂量递增试验中，大剂量下导致了犬死亡；死亡原因认为是药物剂型中钾盐过量导致心律失常。小剂量下仅观察发现体征的轻度变化。在犬中进行的7天静脉给药试验中，以100 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的23倍），与治疗相关的不良反应仅表现在体征上，包括体重下降；血清尿素氮稍有增加；丙氨酸氨基转移酶活性、碱性磷酸酶活性和胆固醇水平上升；肾小管略有扩张。
长期毒性
在大鼠（为期6个月）和犬（为期1年）中开展了长期重复给药毒性试验。犬以360 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的9倍），没有观察到任何不良反应。大鼠以600 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的4.4倍），在出现药物不耐受的体征之后出现大鼠死亡，以120 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的1.6倍）没有大鼠死亡。大鼠以120 mg/kg/天的剂量给药时出现了鼻腔炎症和胃粘膜变性，提示药物的刺激性。
遗传毒性
所有评价致突变和致畸变的遗传毒性研究未发现致突变性或遗传毒性证据。
生殖毒性
以600 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的3倍），对雄性和雌性大鼠的生殖力无影响。
幼龄大鼠口服剂量高达600 mg/kg/天的拉替拉韦，导致胃部的药物刺激作用，与在成年大鼠中的观察结果相似。在幼龄大鼠中没有发现其他毒性，这表明幼龄大鼠对药物作用的敏感性与成年大鼠类似。
在家兔（剂量达1000 mg/kg/天）和大鼠（剂量达600 mg/kg/天）中开展了发育毒性试验。这些试验采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约是人临床推荐剂量暴露量的3到4倍。在家兔中没有发现任何与治疗相关的体表、内脏或骨骼变化。以600 mg/kg/天的剂量给药时，大鼠赘生肋骨的发生率高于对照组且与治疗相关（暴露量为人体推荐剂量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未发现任何与治疗相关的对胚胎/
储藏30°C以下保存。
