产品介绍阿舒瑞韦软胶囊和盐酸达拉他韦片联合,用于治疗成人基因Ib型慢性丙型肝炎(非肝硬化或代偿期肝硬化)
用法用量推荐剂量
口服给药,餐前或者餐后服药均可。
推荐剂量是100mg,每日两次,对于基因Ib型慢性丙型肝炎的治疗,基因Ib型慢性丙型肝炎的治疗,阿舒瑞韦软胶囊应与盐酸达拉他韦片联合给药24周。盐酸达拉他韦片的推荐剂量参考其说明书。
禁忌本品与盐酸达拉他韦片联合使用时,盐酸达拉他韦片的禁忌也同样适用于 本品(见盐酸达拉他韦片说明书)。
本品禁用于既往对阿舒瑞韦或本品中任何成份过敏的患者。
本品禁用于中度或重度肝损害患者(Child-Pugh B或C,评分7或以上), 及失代偿期肝病患者(见【药代动力学】)。
本品禁止合用以下药物:
硫利达嗪,其清除高度依赖于细胞色素P450酶2D6 (CYP2D6),血 浆浓度升高与严重室性心律失常和猝死有关。
强效或中效诱导细胞色素P450酶3A (CYP3A)的药物,可能导致 本品暴露量降低和疗效缺失。
强效或中效抑制CYP3A的药物,可能导致本品暴露量增加和毒性增 加。
强效抑制有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1的药物,可能导致本品 肝脏浓度降低和疗效缺失。
孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确
儿童用药尚不明确
老年用药尚不明确
药物相互作用其它药物对阿舒瑞韦软胶囊的可能影响
CYP3A参与阿舒瑞韦的消除过程。因此,中效或强效CYP3A诱导剂可降 低阿舒瑞韦的血浆浓度,且中效或强效CYP3A抑制剂可增加阿舒瑞韦的血浆浓度(见【禁忌】)。阿舒瑞韦也是一种P-糖蛋白转运体(P-gp)底物,但是单独合用改变P-gp活性的药物(没有CYP3A协同作用)不太可能对阿舒瑞韦暴露产生具有临床意义的影响。OATP1B1(较弱程度)和2B1 (较弱程度)参与阿舒瑞韦的肝脏分布过程。因此,OATP介导转运的抑制剂可能增加阿舒瑞韦的血浆浓度,可能通过减少肝脏分布减弱其治疗效果(见【禁忌】)。
临床试验在四项3期研究(见表6)中评价了阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗基因1b型慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性。临床研究期间采用COBASTaqManHCV检测方法(2.0版本)(使用高灵敏方法)检测了HCVRNA值。这一方法的最低检测下限(LLOQ)为25IU/mL,HALLMARKNIPPON研究除外(其LLOQ是15IU/mL)。SVR(病毒学治愈)定义为停药后12周或24周时HCVRNA低于LLOQ。除HALLMARKASIA(AI447036)和HALLMARKNIPPON(AI447026)研究采用SVR24作为主要研究终点外,其他研究的主要终点均为SVR12。在SVR24和SVR12之间具有高度的一致性(98-100%)。治疗中病毒学失败包括出现病毒学突破(证实HCVRNA较最低点升高>1log10IU/mL或证实治疗中确认<LLOQ后出现HCVRNA≥LLOQ)的患者、治疗结束时可检测到HCVRNA或HCVRNA数据缺失的无应答者以及由于在治疗期间服用了非研究性抗HCV药物未进行HCVRNA检测而被计入无应答者的患者。复发定义为在治疗结束时HCVRNA不可测的患者中在访视期间证实HCVRNA≥LLOQ。复发率的计算是以治疗结束时HCVRNA不可测的患者数为分母。使用成人和儿童不良事件严重程度分级的AIDS(DAIDS)表(1.0版)对实验室检查结果进行分级。
阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片用于基因1b型慢性丙型肝炎患者
中国的临床研究
HALLMARKASIA(AI447036研究)是一项开放研究,在干扰素a治疗(加或不加利巴韦林)不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型肝炎受试者中评价阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片(DUAL)持续治疗24周的情况。
这项开放性研究共治疗了159名对干扰素a治疗不耐受/不适合的基因1b型慢性丙型肝炎受试者:其中127(80%)名来自中国大陆、15(9%)名来自台湾地区、17(11%)名来自韩国。治疗受试者中位年龄为56.0岁,35%为男性受试者。32.7%的受试者基线时有肝硬化。
在所有三地受试者中均观察到了高SVR率(中国大陆为91%,韩国为94%,台湾地区为87%),总体SVR24率为91%(145/159)。根据基线人口统计学或疾病特征(包括性别、年龄、BMI、聚乙二醇干扰素α/利巴韦林治疗不适合/不耐受、IL28B基因型和肝硬化状态)的各亚组中,具有相似的SVR24率,且在肝硬化和非肝硬化受试者中均观察到了高应答率(90%vs92%)。病毒学失败少见,12名受试者(8%)出现了治疗失败、2名受试者(1%)治疗结束时检测不到HCVRNA之后出现病毒复发。表7按国家/地区总结了HALLMARKASIA(AI447036)研究中的SVR率情况和没有获得SVR的患者结局。65岁及以上的受试者中,93%(26/28)获得了SVR,70岁及以上的受试者中,100%(7/7)获得了SVR。该表中根据基线NS5A耐药相关多态性的情况总结了SVR率。这些多态性的流行病学信息见【药理毒理】。
a一名患者由于非病毒学原因被排除分析。
研究AI447114是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究,该研究纳入了中国、韩国和俄罗斯的基因1b型慢性丙型肝炎(伴代偿性肝病,包括肝硬化)的初治患者,这些患者接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周。患者按照3:1被随机分派至接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周,或接受阿舒瑞韦软胶囊安慰剂+盐酸达拉他韦片安慰剂治疗,持续12周后,接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周。本研究中接受治疗的大多数(59.4%,123/207例)患者为女性。中位年龄49.0岁,9.7%(20/207例)患者的年龄≥65岁。平均身体质量指数(BMI)为23.37kg/m2。大多数(85.5%,177/207例)受试者是亚洲人,来自中国和韩国(分别为161例和16例受试者)。2个治疗组和3个国家之间的人口统计学和基线特征基本一致。表8包含了有或无基线NS5A耐药相关的基因多态性,以及不同肝硬化状态的患者的SVR12率(该表格只包含研究中的盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗组的受试者数据)。
a
一例中国患者最初在筛选时被归类为HCVGT-1b感染,随后经序列比对分析确认其为HCV
GT-1a感染。此患者数据在药物耐药分析中被排除。
b计算复发率时,分母为EOT时HCVRNA
药理毒理作用机制
阿舒瑞韦是一种HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶复合体抑制剂,NS3/4A酶复合体负责产生HCV多聚蛋白,形成病毒复制所需的成熟病毒蛋白。生化分析中,阿舒瑞韦对NS3/4A蛋白酶复合体(基因1a型、1b型、4a型、5a型和6a型HCV)的抑制能力最强,IC50[半数抑制浓度]值分别为0.7至1.8nM、0.3nM、1.6nM、1.7nM和0.9nM。观察到对基因2型(2aIC50值=15nM;2bIC50值=78nM)和基因3型(3aIC50值=320nM)的抑制能力降低。
抗病毒活性
基于细胞的HCV复制子研究中,阿舒瑞韦抑制基因1a型(H77株)和1b型(Con1株)HCV的有效浓度(半数有效浓度,EC50)值分别为4nM和1.2nM。抑制基因2a型复制子和编码HCV基因2b型和3a型的NS3蛋白酶结构域的杂交复制子的EC50值分别为230nM、480nM和1162nM。针对基因4a型HCVNS3蛋白酶结构域的杂交复制子,观察到的EC50值在1.8nM到7.6nM之间。
采用基于HCV复制子系统的两药联合或三药联合研究显示,阿舒瑞韦联合聚乙二醇干扰素α、盐酸达拉他韦、靶向任一NS5B拇指-1或手掌域的HCVNS5B活性位点或变构抑制剂、利巴韦林时,具有叠加和/或协同作用。
药效学
在一项120名健康受试者的随机、双盲、阳性对照、安慰剂对照、平行组、嵌套交叉研究中评价了阿舒瑞韦对QTc间期的影响。阳性给药第3天和第10天,评价了阿舒瑞韦300mg每日两次(超治疗剂量水平)与安慰剂相比对QTc(采用Fridericia校正)的影响。未观察到阿舒瑞韦对安慰剂校正的QTc的改变具有统计学显著性意义的影响,未观察到血浆浓度与QTc改变之间的明显关系。
耐药性
细胞培养
细胞培养中筛选出了对阿舒瑞韦敏感性降低的基因1a和基因1b型HCV复制子,表现为阿舒瑞韦基因型耐药和表型耐药。将治疗后出现的NS3蛋白酶序列氨基酸置换引入至各自复制子主体以评价对阿舒瑞韦的耐药性。基因1a型HCV阿舒瑞韦相关耐药复制子中检测到主要变异为氨基酸R155K、D168G和I170T。包含这些氨基酸置换的重组复制子确定了其在阿舒瑞韦耐药性中的作用(对阿舒瑞韦的敏感性下降5-21倍)。
HCV基因1b型阿舒瑞韦相关耐药复制子中检测到主要变异为氨基酸D168A/G/H/V/Y。包含这些变异的重组复制子确定了其在阿舒瑞韦耐药性中的作用(对阿舒瑞韦的敏感性降低16-280倍)。
交叉耐药性
阿舒瑞韦与其他NS3/4A蛋白酶抑制剂之间可能具有交叉耐药性。临床研究中,最常观察到的阿舒瑞韦耐药性相关变异位于NS3上的R155和D168位点。含有阿舒瑞韦耐药变异的HCV复制子对干扰素α和利巴韦林,以及其他作用机制不同的直接抗病毒药物(例如HCVNS5B聚合酶抑制剂)仍保持完全的敏感性。
临床研究
基线HCV多态性对治疗应答的影响
对有可用NS5A序列数据的初治和经治基因1b型慢性丙型肝炎患者2/3期全球临床研究(n=1045)的汇总分析显示,8名(<1%)患者基线时病毒检测出NS3-D168E。治疗失败且有NS3序列数据的患者中3%(4/152)基线时存在该多态性。
基线病毒在L31(F、I、M或V)或Y93(H)位点检测出HCVNS5A多态性的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者中阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的疗效降低。参加2/3期全球临床研究有可用NS5A序列数据的992名初治和经治基因1b型慢性丙型肝炎患者中,NS5A基因多态性的发生率为14%(142/992)。存在L31F/I/M/V或Y93H变异的患者总体SVR率为42%(59/142),而未观察到L31F/I/M/V或Y93H多态性的患者总体SVR率为93%(792/850)(见【临床试验】)。
阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片:在两项3期临床研究HALLMARKASIA(AI447036)和AI447114的312名确认基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染且有NS5A序列数据的患者中(其中158名对干扰素α不耐受或不适合的患者,以及154名初治患者),基线L31F/I/M/V或Y93H位点NS5A多态性的发生率为12%(36/312);~1%(3/312名)的患者有含L31M/V、无Y93H的病毒,以及11%(34/312)的患者有含Y93H而无L31M/V的病毒。26名病毒学失败有基线NS5A序列数据的受试者,4%(1/26)有单独L31M、69%(18/26)有单独Y93H。
在基线检测到病毒L31(M/V)或Y93(H)位点处NS5A多态性的患者中,阿舒瑞韦软胶囊和盐酸达拉他韦片的疗效降低:有病毒L31M或Y93H多态性的患者SVR率为47%(17/36),而未观察到L31M或Y93H多态性的患者中总体SVR率为98%(269/276),见【临床试验】。
未获得SVR的患者中治疗后出现的耐药相关变异
盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊:两项在亚洲人群中开展的3期临床研究中,干扰素α治疗不耐受或不适合的(AI447036)或初治(AI447114)的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的分析显示,所有出现病毒学失败并有耐药数据的患者(100%,26/26)在病毒NS5A氨基酸位点L31和/或Y93处均有治疗中置换,且大多数(88%,23/26)在NS3氨基酸位点D168处有治疗中置换。
a:1例患者因发生严重不良事件(Adams-Stokes综合征、心律不齐和冠状动脉疾病)于第25天死亡。该患者被视为非病毒学失败,并且未将其纳入耐药性分析。
b:一名有基线NS5A-Y93H的患者在前3周(18天)给药期间过量服用DCV(剩余2片,而不是16片),而未按规定频次服用ASV(剩余46片,而不是32片),表明该受试者在此期间接受了非最佳剂量的ASV。
c:一例患者基线时检测出NS3-D168E和NS5A-Y93H,治疗中未出现ASV耐药相关置换。
阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者汇总分析[来自AI447011、AI447017、AI447031、HALLMARKNIPPON(AI447026)、HALLMARKDUAL(AI447028)研究]显示,在95%(131/138)的病毒学失败且有可用耐药数据患者中检测到NS5A氨基酸置换(见表13)。这些患者中的大多数(89%,123/138)都有治疗中出现的NS3D168位点的氨基酸置换。135名有可用NS3和NS5A耐药数据的治疗失败患者中,80%(108)的患者有NS3D168位点和NS5AL31+Y93H位点联合置换。
耐药相关置换的持久性
对2/3期全球临床研究中接受含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案后治疗失败的患者进行了长期监测,观察治疗后出现的NS3耐药相关变异的持久性。应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗,出现NS3耐药相关变异的基因1b型患者中,监测至停药后24周的46名患者中仅有26名可持续检出变异,监测至停药后36周或以上的9名患者中有1名可持续检出变异。
检测不到耐药相关变异并不能肯定耐药病毒株不存在。治疗后出现的阿舒瑞韦耐药相关变异病毒株的长期临床影响尚不清楚。
致癌性、致突变、生育力损伤
小鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC值的350倍或大鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC值的54倍时,阿舒瑞韦均不具有致癌性。体外致突变(Ames)检测、中国仓鼠卵巢细胞中哺乳动物突变检测,或大鼠体内口服微核研究中,均未观察到可致突变或致染色体断裂的证据。
任何研究剂量水平的阿舒瑞韦对雄性或雌性大鼠的生育能力均无影响。雄性和雌性动物没有受到影响的最高AUC值分别为105和101倍人体推荐剂量AUC。
动物毒理学
幼年大鼠给药阿舒瑞韦持续10周的毒性特征与成年大鼠中观察到的相似。400mg/kg/天(最高检测剂量)时的腹胀和体重、摄食量改变被视为不良效应。幼年大鼠未观察到不良效应水平(NOAEL)的AUC为人体推荐剂量AUC的98倍。
储藏25℃以下避光保存于原包装中。