产品介绍盐酸达拉他韦片与其它药物联合,用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染。盐酸达拉他韦片不得作为单药治疗。
用法用量推荐剂量盐酸达拉他韦片的推荐剂量是60mg每日一次,口服给药,餐前或餐后服药均可。盐酸达拉他韦片必须与其他药物联合,用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。
禁忌1.本品与其他药物联合使用时的禁忌,请参考相应药物的说明书。 2.本品禁用于既往对本品或产品中任何成份过敏的患者。 3.本品禁止与CYP3A4强效诱导剂合用,因可能导致盐酸达拉他韦片暴露剂 量降低和疗效减弱。
孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确
儿童用药尚不明确
老年用药尚不明确
药物相互作用其它药物对盐酸达拉他韦片的可能影响 盐酸达拉他韦是一种CYP3A4底物。中效或强效CYP3A4诱导剂可降低盐酸达拉他韦的血浆水平和治疗效果(见【禁忌】和表12)。与CYP3A4中效诱导剂合并使用时,盐酸达拉他韦片剂量应增至90mg每日(30mg片剂3片或60 mg和30mg片剂各1片)。CYP3A4强效抑制剂可增加盐酸达拉他韦的血浆水平(见表12)。与CYP3A4强效抑制剂合并使用时,盐酸达拉他韦片剂量应降 至30mg每日。盐酸达拉他韦也是一种P-糖蛋白转运蛋白(P-gp)和有机阳离子转运体(OCT) 1的底物,但是单独与改变P-gp或0CT1活性的药物合用(对 CYP3A没有并发作用)不太可能对盐酸达拉他韦的暴露量产生具有临床意义的影响。 盐酸达拉他韦片对其它药物的可能影响 盐酸达拉他韦是一种P-gp、有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1/1B3以及乳 腺癌耐药相关蛋白(BCRP)抑制剂。给药盐酸达拉他韦片可能增加P-gp、OATP 1B1/1B3或BCRP底物药品的全身暴露量,可增加或延长治疗效果和不良反应。 应谨慎应用治疗窗狭窄的药品。在体外,盐酸达拉他韦不抑制(IC5Q> 40 piM) CYP酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6。盐酸达拉他韦未对咪达唑仑(一种敏感CYP3A4底物)药代动力学产生具有临床意义的影响。在体外,盐酸达 拉他韦是一种肾脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运体(OAT) 1/3、OCT2的抑制 剂,但预期对这些转运体底物的药代动力学不存在具有临床意义的影响。 盐酸达拉他韦片合用下列任何药物时,预期对任一药物的药代动力学均不产 生具有临床意义的影响:PDE-5抑制剂、ACE抑制剂类药物(如依那普利)、血管紧张素II受体拮抗剂类药物(如氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、 缬沙坦)、胺碘酮、丙吡胺、丙胺苯丙酮、氟卡尼、美西律、奎尼丁或抗酸剂。
临床试验在2/3期研究(见表12)中评价了盐酸达拉他韦片联合其他药物的有效性
和安全性。临床研究期间采用COBAS TaqMan HCV检测方法(2.0版本) (使用
高纯度系统)检测了HCV RNA值。本章节中描述的所有研究,其分析方法最低
检测下限(LLOQ)为25 IU/ mL, HALLMARK NIPPON (AI447026) 研究除外
(其LLOQ是15IU/mL)。SVR (病毒学治愈)定义为停药后第12周或第24周
时HCV RNA低于LLOQ。除HALLMARK ASIA (AI447036) 和HALLMARK
NIPPON (AI447026)研究采用SVR24作为主要研究终点外,其他研究的主要终
点均为SVR12。在SVR24和SVR12之间具有高度的一致性(98-100%) 。治疗
中病毒学失败包括出现病毒学突破(证实HCV RNA较最低点升高>1 log10 IU/mL
或证实治疗中检测不到HCV RNA后出现HCV RNA2LLOQ)的患者、治疗结束
时可检测到HCVRNA或HCVRNA数据缺失的无应答者以及由于在治疗期间服
用了非研究性抗HCV药物且未进行HCV RNA检测而被计入无应答者的患者。
复发定义为在治疗结束时HCVRNA不可测的患者中在访视期间证实HCV
RNA2LL0Q。复发率的计算是以治疗结束时HCV RNA不可测的患者数为分母。
使用成人和儿童不良事件严重程度分级的AIDS (DAIDS)表(1.0 版)对实验室
检查结果进行分级。
盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊用于基因1b型慢性丙型肝炎患者
中国的临床研究: .
HALLMARK ASIA (AI447036研究)是一项开放性研究, 在干扰素a (加或
不加利巴韦林)治疗不耐受或不适合的基因1b 型慢性丙型肝炎受试者中评价盐
酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊(DUAL)持续治疗24周的疗效。,
这项开放性研究共治疗159名对干扰素a治疗不耐受(不适合的基因1b型慢
性丙型肝炎受试者:其中127/159 (80%)名来自中国大陆、15/159 (9%)名来自
台湾地区、17/159 (11%) 名来自韩国。159 名治疗受试者中位年龄为56.0岁,
35%为男性。32.7%基线时有肝硬化。
在所有三地受试者中均观察到了高SVR率(中国大陆为91%,韩国为94%,
台湾地区为87%),总体SVR24率为91% (145/159)。根据基线人口统计学或疾
病特征(包括性别、年龄、BMI、IFNRBV不适合/不耐受、IL28B 基因型和肝硬
化状态)的各亚组中,具有相似的SVR24率,且在肝硬化和非肝硬化受试者中均
观察到了高应答率(90%vs92%)。病毒学失败少见,12 名受试者(8%)出现了
治疗失败、2名受试者(1%) 治疗结束时检测不到HCV RNA之后出现病毒学复
发。表13按国家/地区总结了HALLMARK ASIA (AI447036) 研究中的SVR和
没有获得SVR的患者结局。65岁及以上的受试者中, 93%(26/28)获得了SVR,
70岁及以上的受试者中,100%(7/7)获得了SVR。该表中根据基线NS5A耐药相
关多态性的情况总结了SVR率。这些多态性的流行病学信息见[药理毒理]。
研究AI447114是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究,该研究纳入了
中国、韩国和俄罗斯的基因1b型慢性丙型肝炎(伴代偿性肝病,包括肝硬化)
的初治患者,这些患者接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周。患
者按照3:1被随机分派至接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周,
或接受盐酸达拉他韦片安慰剂+阿舒瑞韦软胶囊安慰剂治疗,持续12周后,接受
盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周。本研究中接受治疗的大多数
(59.4%, 123/207例)患者为女性。中位年龄49.0岁,9.7%(20/207 例)患者的年龄
≥65岁。平均身体质量指数(BMI)为23.37 kg/m2。大多数(85.5%, 177/207例)
受试者是亚洲人,来自中国和韩国(分别为161例和16例受试者)。2个治疗组
和3个国家之间的人口统计学和基线特征基本-致。表14 包含了有或无基线
NS5A耐药相关的基因多态性,以及不同肝硬化状态的患者的SVR12率(该表格
只包含研究中的盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊立即治疗组的受试者数
据)。
“一例中国患者最初在筛选时被归为HCV GT-1b感染,随后经序列比对分析确认其为HCV GT-
la感染。此患者数据在药物耐药分析中被排除。
b计算复发率时,分母为EOT时HCV RNA< LLOQ TND的受试者人数。
在全球进行的临床研究:
HALLMARK DUAL (A1447028研究)是一项全球研究, 纳入了基因1b型慢性
丙型肝炎和代偿性肝病患者,这些患者是初治、聚乙二醇干扰素a利巴韦林治疗
无应答或部分应答患者,或是干扰素为基础的治疗不耐受或不适合患者。初治队
列中患者以2:1随机接受盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊
100mg每8两次持续治疗24周,或是接受安慰剂12周(安慰剂患者后续加入另一
项研究且接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周)。无应答或部分应
答者以及不耐受/不适合队列患者,接受盐酸达拉他韦片60 mg每日一次联合阿舒
瑞韦软胶囊100 mg每日两次治疗24周。患者停止治疗后随访24周。
HALLMARK DUAL (AI447028)的有效性分析纳入了745名患者,其中643名
患者接受了盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊。这643名患者的中位年龄为57岁
(范围: 20-79) ; 48%是男性; 70%是白人,24%是亚洲人(主要来自台湾地区和
韩国),5%是黑人。基线HCV RNA平均水平是6.4 log1o IU/mL; 32%患 者有肝硬
化(Child-PughA) ,29%是IL28B CC基因型。102 名安慰剂治疗患者的基线特征
与盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的患者基线特征相似。HALLMARK DUAL (AI447028) 中的SVR (主要终点)结果和未获得SVR
患者结局,按患者人群列于表15中。表中还根据基线NS5A耐药相关的多态性情况
总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见[药理毒理]。既往治疗失败患者中,84 名既往部分应答患者和119 名既往无应答患者的
SVR率(82%)相同。病毒学应答起效快(95%患者第4周时HCVRNA
药理毒理作用机制
盐酸达拉他韦是NSSA抑制剂,NSSA是一种 多功能蛋白,是HCV复制复合
体的基本组成部分。盐酸达拉他韦能抑制病毒RNA复制和病毒粒子组装。体外
和计算机建模数据表明,盐酸达拉他韦与蛋白质区域1内N-端相互作用,可导致
结构扭曲,从而干扰NS5A功能。
抗病毒活性
盐酸达拉他韦是一种编码来自 HCV基因1-6型临床分离株的NSSA序列全
长/嵌合复制子抑制剂。对于未检测到与盐酸达拉他韦耐药相关的NSSA中28、
30、31 或93氨基酸位点多态性的基因la型、1b型、2型、3型和4型受试者衍
生NS5A序列杂交复制子,盐酸达拉他韦抑制作用的中位ECso值分别为0.008nM
(范围0.002-0.03 nM, n=35) 、0.002 nM (范围0.0007-0.006nM,n=30) 、0.008
nM (范围0.005-0.02nM,n=5) 、0.2nM (范围0.006-3.2nM,n=17) 和0.003 nM
(范围0.001-0.007nM,n=4) 。对于含有与耐药相关的28、30、31 或93氨基酸
位点多态性的基因1a型、1b型、2型、3型和4型受试者衍生复制子,盐酸达拉
他韦抑制活性降低,中位ECso值分别为76nM (范围4.6-2409nM,n-5) 、0.05
nM (范围0.002-10nM, n=12) 、17.5nM (范围0.3-60nM, n=16)、1835nM (范
围1.3->5000 nM, n=8) 和0.035 nM (范围0.007-158 nM, n=10) 。
对于基因5型受试者衍生NS5A杂交复制子,盐酸达拉他韦的中位ECso为
0.004 nM (范围0.003-0.019nM,n=3) ,而抑制单- HCV基因6型衍生 复制子的
ECso值为0.054 nM。
在采用基于HCV复制子系统的细胞培养联合抗病毒活性研究中,盐酸达拉
他韦显示与干扰素a、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷类似物和HCV
NS5B非核苷抑制剂有叠加协同作用。
药效学
在一项56名健康受试者随机、部分盲法、安慰剂对照、阳性对照、完全QT
研究中评估了盐酸达拉他韦60mg和180mg对QTc间期的影响。单次给药盐酸达
拉他韦60mg或180mg对QTc间期(采用Fridericia 法校正(QTcF))没有产生具
有临床意义的影响。盐酸达拉他韦的血浆浓度增加与QTc间期变化之间无有意义
的关系。预期盐酸达拉他韦180mg剂量能够达到临床预期的最高血浆浓度。
耐药性
细胞培养
在基于细胞的复制子系统中选择出与HCV基因1-6 型中盐酸达拉他韦耐药
相关的氨基酸置换,并且在NSSA的N-末端100 个氨基酸区域中观察到这些置
换。稳定的基因la型复制子细胞系的表型分析显示,含有M28T. Q30H、Q30R、
L31V和Y93C置换的基因la型变异株复制子对盐酸达拉他韦的敏感性降低>500
倍。有L3IM/Y93H和L31V/Y93H联合置换的基因1b型对盐酸达拉他韦的敏感
性降低>8000倍。有F28S. C92R 和Y93H置换的基因2a型对盐酸达拉他韦的敏
感性降低>470倍;而有Y93H置换的基因3a型对盐酸达拉他韦的敏感性降低2738
倍。有R30G/S或L30H/R或Y93HR的基因4a型复制子对盐酸达拉他韦的敏感
性降低2143倍。有L31F/K56R和L31V/K56R联合置换的基因5a型对盐酸达拉
他韦的敏感性降低>6000倍。有L31M. P32L、P32S和T58N置换的基因6a型对
盐酸达拉他韦的敏感性降低≥382倍。
交叉耐药性
含有盐酸达拉他韦相关耐药变异的HCV复制子对干扰素a和其他作用机制
不同的抗HCV药物,如NS3蛋白酶和NS5B聚合酶抑制剂(核苷和非核苷)仍
然保持完全的敏感性。
临床研究
基线HCV多态性对治疗应答的影响
进行了探索性分析以评估天然存在的基线NSSA氨基酸置换(多态性)与治
疗结果之间的关系。NS5A多态性的影响具有方案特异性。
盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊
在两项3期临床研究HALLMARK ASIA (A1447036) 和A1447114的312名
确认基因lb型慢性丙型肝炎病毒感染且有NSSA序列数据的患者中(其中158名
对干扰素a不耐受或不适合的患者,以及154名初治患者),基线L31F/IM/V或
Y93H位点NS5A多态性的发生率为12% (36/312) ; ~1% (3/312名)的患者有
含L31MV.无Y93H的病毒,以及11%(34/312)的患者有含Y93H而无L3IMV
的病毒。26名病毒学失败且有基线NSSA序列数据的受试者中,4% (1/26)有单
独L31M、69% (18/26) 有单独Y93H。
在基线检测到病毒L31 (MV)或Y93 (H)位点处NSSA多态性的患者中,
阿舒瑞韦软胶囊和盐酸达拉他韦片的疗效降低:有病毒L3IM或Y93H多态性的
患者总体SVR率为47% (17/36),而未观察到L3IM或Y93H多态性的患者中
总体SVR率为98% (269/276) ,见[临床试验]。
初治和经治基因1b型HCV感染患者2/3期全球临床研究的汇总分析显示,
在基线病毒的L31 (F, I, M或V)或Y93 (H)位点检测到NSSA多态性的患者
中,盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的疗效降低。2/3期全球临床研究中,病
毒存在L31F/IMV或Y93H多态性患者的总体SVR率为42% (59/142) ,而未
观察到L31F//MV和Y93H多态性患者的总体SVR率是93% (792/850),见[临
床试验]。
参加2/3期全球临床研究有可用NSSA序列数据的992名基因1b型HCV感
染患者中,基线时具有L31F/M/V或Y93H的NSSA多态性的发生率为14% (
142/992) ; 4%患者(38/992) 有L31F/IMV而无Y93H,10% (99/992) 患者有
Y93H而无L31F/IMV, 0.5% (5/992)患者有L31F/IMV+Y93H联合变异的病
毒。在141名有基线NS5A序列数据的病毒学失败患者中,15% (21/141) 仅有
L31F/IMV,41% (58/141) 仅有Y93H,3% (4/141)有L31F/IMV+Y93H。
盐酸达拉他韦片联合索磷布韦
2期和3期研究汇总分析显示(患者应用盐酸达拉他韦片和索磷布韦加或不
加利巴韦林持续治疗12周或24周),在有可用基线NS5A序列的19%(116/605)
患者(32/295 名基因la型、15/75名基因1b型、33/36 名基因2型、31/192 名基
因3型、4/6名基因4型和1/1名基因6型)中,检测到基线盐酸达拉他韦片耐药
相关氨基酸位点(28、 30、 31或93) NSSA多态性。这些NS5A多态性在基因la
型患者中包括M28T/V、Q30E/H/LR、L31M或Y93C/H/LN/S;基因1b型患者中
包括R30KMQ、L31M或Y93H;基因2型患者中包括F28L或L31M:在基因3
型患者中包括M28V. A30EKS/TN. L31M或Y93H;基因4型患者中包括L28M
或L30R;基因6型患者中包括F28MV和R30S。
总体上,有和无基线28、30、 31或93位点NSSA多态性患者的SVR12率分
别为88% (102/116) 和96% (469/489) (见表 24)。非肝硬化患者中有和无基
线NS5A多态性患者SVR12率较高:分别为95% (83/87) 和99% (350/33) 。
肝硬化患者中有和无基线NSSA多态性患者SVRI2率分别为53%(11/21)和85%
(77/91)。10 名失败的肝硬化患者基线NS5A多态性:基因la型患者为M28T
(n-1)、L31M (n-2,都为Child-PughB)和Y93N (n=1) ;基因3型患者为
A30K (n=1)、Y93H(n=3)和A30T(n=1);基因2型患者为L31M (n=l, Child-
PughC)。所有描述的基因la型、基因2型和基因3型NS5A区域的置换体外都
引起盐酸达拉他韦活性降低100倍以上,除了仅在基线时检测到而失败时未检测
到的A30T。14 名失败时未检测到基线NS5A多态性肝硬化患者中,有6名患者
为Child-PughC级。
基于对所有人群的测序,在2期或3期研究所有患者基线NSSB序列中未检
测到索磷布韦耐药相关置换S282T.
盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素a和利巴韦林
7% (9/125) 的基因1a型HCV、16% (8/50) 的基因1b型HCV、63% (
59/94)的基因4型初治患者中观察到了已知在体外导致盐酸达拉他韦片敏感性
下降的治疗前NSA多态性(基因la型: M28T, Q30HR,L31MV, Y93HN
;基因1b型: L31M, Y93CH;基因4型: L28M, L30CR, M31V)。有这些
治疗前NS5A耐药相关多态性患者大多数获得了SVR[56% (5/9)基因la型,
75% (6/8)基因1b型,83% (49/59)基因4型]。
未获得SVR患者中治疗后出现的耐药相关变异
盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊
在两项在亚洲人群开展的3期临床研究中,干扰素a治疗不耐受或不合适的
(AI447036)或初治的(AI447114)基因1b 型HCV感染患者接受盐酸达拉他韦片联
合应用阿舒瑞韦软胶囊治疗的分析显示,出现病毒学失败的患者100% (26/26)
检测到治疗中病毒NS5A氨基酸置换,并有耐药数据(见表25)。所有这些患者
(26/26,100%) 在病毒NS5A氨基酸位点L31和/或Y93处出现治疗中置换,且
大多数(88%,23/26) 在NS3氨基酸位点D168处出现治疗中置换。
应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的基因1b 型慢性丙型肝炎患
者的汇总分析[来自AI447011、 AI447017、 AI447031、 HALLMARK NIPPON
(AI447026)和HALLMARK DUAL (AI447028)研究]显示,132 名出现病毒学
失败.且有可用耐药数据患者中131 (99%)名检测到治疗后出现的NS5A氨基酸
置换(见表26)。这些患者中的大多数(119/132, 90%)都有治疗后出现的NS5A
L31和/或Y93位点氨基酸置换。135 名有可用NSSA和NS3耐药数据的患者中,
108 (80%) 名患者检测到NS3上D168位点和NS5A上L31加Y93位点的联合
置换。
盐酸达拉他韦片联合索磷布韦
在2期或3期研究汇总分析中(629 名患者接受盐酸达拉他韦片联合索磷布
韦加或不加利巴韦林治疗12周或24周),其中36名患者由于病毒学失败或提前
终止研究且HCV RNA值大于1000 IU/ml而进行了耐药分析。表27报告了观察
到的治疗中NS5A耐药相关置换。
盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素a和利巴韦林
在治疗失败的210名(其中153名基因1a型,57名基因1b型)初治患者和既往
无应答者中,大部分出现了NSSA耐药相关置换(91%[139/153名]基因1a型,86%
[49/57名]基因1b型)。最常检测到的NS5A置换位点包括Q30E或Q30R结合L31M。
大多数基因la型失败者可在Q30处检测到NSSA置换(91%,127/139名患者) ,大
多数基因1b型失败者可在L31 (76%,37/49名) 和/或Y93H (69%,34/49名) 检测
到NS5A置换。74%(36/49)的患者在治疗失败时检测到NS5A联合突变: 69%(25/36)
的患者L31M/V-Y93H均为治疗过程中出现的,31% (11/36名)的患者一个位点的
置换是治疗过程中出现的,而另一个位点的置换在治疗前即存在。
耐药相关置换的持久性
一项进行中的观察性长期随访研究正在评价盐酸达拉他韦片耐药置换的持
久性,截至目前,仅有对于盐酸达拉他韦片与聚乙二醇干扰素/利巴韦林和或NS3
蛋白酶抑制剂阿舒瑞韦软胶囊联合应用的一次期中分析。 观察到各基因型的
NS5A的耐药相关置换均可持续至治疗后>2年,然而,也观察到了NSA耐药相
关置换的部分替代。存在盐酸达拉他韦耐药变异病毒的长期临床影响尚不清楚。
致癌性、致突变、生育力损伤
小鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC值的8.7倍或大鼠的AUC值达人体推
荐剂量AUC值的4.7倍时,盐酸达拉他韦均不具有致癌性。体外致突变(Ames)
检测、中国仓鼠卵巢细胞中哺乳动物突变检测,或大鼠体内口服微核研究中,均
未观察到致突变或致染色体断裂的证据。
任何研究剂量水平的盐酸达拉他韦对雄性或雌性大鼠的生育能力均无影响。
雌性未受影响的最高AUC值是18倍人体推荐剂量AUC.雄性大鼠中,对生殖终
点的影响仅限于200 mgkg/day剂量水平的前列腺/精囊重量减轻,畸形精子略微
增加;但是,既没有观察到不利的生育力影响,也没有影响有活力的精子数量。
雄性中这一剂量水平的 AUC是人体推荐剂量AUC的19倍。
动物毒理学
幼年大鼠给药盐酸达拉他韦10周的毒性特征与成年大鼠中观察到的相似。
研究最高剂量水平伴肾上腺肥大,AUC值是人体推荐剂量AUC的7.8倍。幼年
大鼠中未观察到不良效应水平(NOAEL)的AUC值是人体推荐剂量AUC的3.1
倍。
储藏密闭,防潮