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万珂 注射用硼替佐米 3.5mg*1瓶

价格待定

本品为处方药,请仔细阅读说明书并取得处方后,在医师指导下服用。本网站只做信息展示,不提供在线交易。

功效:
多发性骨髓瘤 本品可联合美法仑和泼尼松( MP 方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗;或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。 套细胞淋巴瘤 本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗,此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂 II 期临床研究,尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。展开
厂商:BSP Pharmaceuticals S.p.A
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    商品名称
    万珂 注射用硼替佐米
    通用名称
    注射用硼替佐米
    汉语拼音
    zhusheyongpengtizuomi
    成份
    活性成分:硼替佐米,辅料:甘露醇、氮气
    性状
    本品为白色或类白色块状物或粉末。
    功能主治
    多发性骨髓瘤 本品可联合美法仑和泼尼松( MP 方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗;或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。 套细胞淋巴瘤 本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗,此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂 II 期临床研究,尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。
    规格
    3.5mg
    用法用量
    【用法用量】 本品仅用于静脉注射给药,鞘内注射会导致死亡。 未经治疗的多发性骨髓瘤患者 本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时, 于 3~5 秒内经静脉推注。每个疗程 6周(如表 1 所示),共 9 个疗程。在第 1~4 疗程内, 每周给予本品 2 次( 第 1、 4、 8、 11、22、 25、 29 和 32 天) 。在第 5~9 疗程内, 每周给予本品 1 次( 第 1、 8、 22 和 29 天) 。 两次给药至少间隔 72 小时。 本品与美法仑、 泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前,患者应符合以下条件: 血小板计数应≥70×109/L , ANC 应≥1.0×109/L 非血液学毒性应降至 1 级或基线水平 复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者 单药 治疗推荐剂量 本品的推荐剂量为单次注射 1.3mg/m2,每周注射 2 次,连续注射 2 周(即在第 1、 4、 8和 11 天注射)后停药 10 天(即从第 12 至第 21 天)。 3 周为 1 个疗程,两次给药至少间隔 72 小时。 对于超过 8 个疗程的延续性治疗, 可按标准方案给药。 对于复发的多发性骨髓瘤患者,也可以按每周 1 次给药、连续给药 4 周的维持方案( 第 1、 8、 15 和 22 天) ,随后是 13 天的休息期( 第 23 至 35 天) 。 剂量调整以及重新开始治疗 当发生任何 3 级非血液学毒性或任何 4 级血液学毒性(不包括下面讨论的神经病变)时,应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解,可以重新开始本品的治疗,剂量减少 25%(例如: 1.3mg/m2降低到 1.0mg/m2; 1.0mg/m2降低到 0.7mg/m2)。如果患者发生与本品治疗有关的神经性疼痛或周围感觉神经病变,建议按下表推荐的调整剂量进行治疗,主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。 有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。 如果患者本身患有严重的神经病变,只有权衡利弊后方可使用本品。 肝功能损伤患者 轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用本品的起始剂量应降为 0.7mg/m2,根据患者第一个周期的耐受性,随后的治疗剂量增加至 1.0mg/m2或进一步降至 0.5mg/m2。 肾功能损伤的患者 本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响,故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂量。 由于透析会降低本品的浓度,故应该在透析结束后再给予本品。 给药方法 本品须用生理盐水完全溶解后在 3~5 秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射,随后使用注射用 0.9%氯化钠溶液冲洗。
    批准文号
    国药准字J20171067(注册证号H201710
    生产企业
    BSP Pharmaceuticals S.p.A
    不良反应
    在两项临床研究中,228名多发性骨髓瘤患者接受本品治疗,剂量为1.3mg/m2,每周注射2次,连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程),最多持续8个疗程。 最常见的不良事件有虚弱(包括疲劳、不适和乏力)(65%)、恶心(64%)、腹泻(51%)、食欲下降(包括厌食)(43%)、便秘(43%)、血小板减少(43%)、周围神经病(包括周围感觉神经病和周围神经病加重) (37%)、发热(36%)、呕吐(36%)和贫血(32%)。 14%的患者至少有过一次4级不良反应,最常见的不良反应为血小板减少(3%)和中性粒细胞减少症(3%)。
    禁忌
    对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。
    注意事项
    【注意事项】 应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用, 且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数( CBC) 。 本品为抗肿瘤药物,配制时应小心,戴手套操作以防皮肤接触。 本品曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此,本品仅用于静脉注射,严禁鞘内注射。 总体上,本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。 周围神经病变 使用本品治疗可能会导致周围神经病变( PN),主要影响感觉神经,但是也有伴或不伴周围感觉神经病变的严重运动神经病变的报告。 曾出现周围神经病变症状(脚或手有麻木、疼痛或灼烧感)或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状( 包括≥3 级) 可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状,如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、 不适感、 神经性疼痛或乏力。 在一项对比本品静脉注射与皮下注射的 III 期试验中, 皮下给药组 2 级及 2 级以上的周围神经病变事的发生率为 24%, 静脉给药组为 41%(p=0.0124)。 皮下组 3 级及 3 级以上的周围神经病变的发生率为 6%,而静注组为 16% ( p=0.0264)(表 7)。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上, 从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。 如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重,可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整为皮下给药途径。在一项本品对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中, 随着剂量的调整,有 51%的 2 级及 2 级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的 II 期试验中,因 2 级神经病变而退出或有 3 级及以上周围神经病变的患者中有 73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。 低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的 II 期和 III 期试验中,低血压(直立性或体位性及未特殊说明的低血压)的发生率为 11%至 12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水,建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。 心脏疾病 有发生急性充血性心衰或恶化, 和/或发生左心室射血分数降低的报告,其中包括无左心室射血分数降低
    孕妇及哺乳期妇女用药
    妊娠妇女: 育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。 临床前毒理学研究显示,在器官发育期给大鼠0.075mg/kg (0.5mg/m2) 和家兔0.05mg/kg (0.6mg/m2) 注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半 (以体表面积为基础计算)。 在器官发育期给怀孕的家兔注射 0.05mg/kg (0.6mg/m2),表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半 (以体表面积为基础计算)。 尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕,孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。 在使用本品治疗期间,建议患者使用有效的避孕措施,并且避免哺乳。 哺乳期妇女: 尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌,以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应,应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。
    儿童用药
    尚不明确。
    老年用药
    在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中, 245( 37%) 例患者的年龄≥65岁: 本品组125( 38%) 例, 地塞米松组120( 36%) 例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组(至疾病进展中位时间: 5.5与4.3个月,中位缓解持续时间:8.0与4.9个月)。本品组年龄≥65岁可评价的患者中, 40%( n=46) 的患者出现了缓解( CR+PR) ,而地塞米松组仅为18%( n=21) 。本品组≤50岁、 51~64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、 78%和75%。 在接受本品治疗的患者中, ≥65 岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异; 但不排除一些多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤老年患者对本品的敏感性更高。
    药物相互作用
    体外和动物离体研究显示,硼替佐米是细胞色素 P450( CYP)酶系 1A2、 2C9、 2C19、2D6 和 3A4 的弱抑制剂。由于 CYP2D6 对硼替佐米代谢的作用有限( 7%),故可以预期慢代谢表型 CYP2D6 不会影响硼替佐米的整体分布。 在一项药物相互作用的研究中,评价了酮康唑( CYP3A4 强效抑制剂)对硼替佐米药代动力学的作用, 12 例患者的数据结果显示硼替佐米 AUC 平均值增加了 35%。因此,当硼替佐米与 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑、 利托那韦) 合用时应对患者进行密切的监测。 在一项药物相互作用的研究中,评价了奥美拉唑( CYP2C19 强效抑制剂)对硼替佐米的药代动力学的作用, 17 例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。 在一项药物相互作用试验中评价利福平( CYP3A4 强诱导剂) 对硼替佐米的药代动力学的作用, 6 名患者的数据显示硼替佐米 AUC 平均值降低 45%。因此, 不推荐本品与 CYP3A4强诱导剂合用,因为其有效性可能会降低。 CYP3A4 诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了 CYP3A4 弱诱导剂地塞米松的作用, 7 名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。 在一项药物相互作用的研究中,评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用, 21例患者的数据结果显示硼替佐米 AUC 平均值增加了 17% 。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中,有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时,应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平,并注意调节抗糖尿病药的剂量。 告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。
    药理毒理
    药理:|1.硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体,可降解泛蛋白。|2.泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用,以维持细胞内环境的稳定。|3.蛋白水解会影响细胞内多级信号串联,这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。|4.体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。|毒理:|1.尚未进行硼替佐米的致癌性研究。用中国仓鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性 (染色体结构畸变)。体外诱变性分析 (埃姆斯试验) 和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。|2.尚未对生育影响进行研究,但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理研究显示,剂量≥0.3mg/m2 (临床推荐剂量的1/4) 时发现对卵巢有变性的作用,剂量为1.2mg/m2时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。
    药代动力学
    对8名多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1.3mg/m2,最大血药浓度中值为509ng/mL (范围109-1300ng/mL) ,肌酐清除率为31-169mL/min。对晚期恶性肿瘤患者给予本品1.45-2.00mg/m2,首剂量后的平均消除半衰期为9-15小时。作为单药,推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的尚不完全明确。|1.分布|尚未对推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的分布容积进行研究。浓度为100-1000ng/mL时,硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83%。|2.代谢|利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸(cDNA)表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示,硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢,少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化,形成2个去硼酸化代谢物,再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10-30分钟的血浆数据显示,血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。|3.消除|尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。|4.特殊人群|(1).年龄、性别和人种:尚未就年龄、性别和人种对硼替佐米影响进行评价。|(2).肝功能损害的患者:尚未进行对肝功能损害患者的研究。|(3).肾功能损害的患者:在一项研究中,不同程度的肾功能损害患者按肌肝清除|(4).率 (CrCL) 分组:正常 (CrCL≥60mL/分钟/1.73m2,n=12),轻度 (CrCL=40-59mL/分钟/1.73m2,n=10),中度 (CrCL=20-39mL/分钟/1.73m2,n=9) 和重度 (CrCL<20mL/分钟/1.73m2,n=3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者8例。本品静脉的剂量为0.7~1.3mg/m2,每周2次。本品的暴露量 (剂量一标准化AUC和Cmax)在各组中有可比性。
    储藏
    在25℃(15~30℃)避光处保存。
    包装
    有效期
    24个月


    商品名称
    万珂 注射用硼替佐米
    通用名称
    注射用硼替佐米
    汉语拼音
    zhusheyongpengtizuomi
    成份
    活性成分:硼替佐米,辅料:甘露醇、氮气
    性状
    本品为白色或类白色块状物或粉末。
    功能主治
    多发性骨髓瘤 本品可联合美法仑和泼尼松( MP 方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗;或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。 套细胞淋巴瘤 本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗,此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂 II 期临床研究,尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。
    规格
    3.5mg
    用法用量
    【用法用量】 本品仅用于静脉注射给药,鞘内注射会导致死亡。 未经治疗的多发性骨髓瘤患者 本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时, 于 3~5 秒内经静脉推注。每个疗程 6周(如表 1 所示),共 9 个疗程。在第 1~4 疗程内, 每周给予本品 2 次( 第 1、 4、 8、 11、22、 25、 29 和 32 天) 。在第 5~9 疗程内, 每周给予本品 1 次( 第 1、 8、 22 和 29 天) 。 两次给药至少间隔 72 小时。 本品与美法仑、 泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前,患者应符合以下条件: 血小板计数应≥70×109/L , ANC 应≥1.0×109/L 非血液学毒性应降至 1 级或基线水平 复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者 单药 治疗推荐剂量 本品的推荐剂量为单次注射 1.3mg/m2,每周注射 2 次,连续注射 2 周(即在第 1、 4、 8和 11 天注射)后停药 10 天(即从第 12 至第 21 天)。 3 周为 1 个疗程,两次给药至少间隔 72 小时。 对于超过 8 个疗程的延续性治疗, 可按标准方案给药。 对于复发的多发性骨髓瘤患者,也可以按每周 1 次给药、连续给药 4 周的维持方案( 第 1、 8、 15 和 22 天) ,随后是 13 天的休息期( 第 23 至 35 天) 。 剂量调整以及重新开始治疗 当发生任何 3 级非血液学毒性或任何 4 级血液学毒性(不包括下面讨论的神经病变)时,应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解,可以重新开始本品的治疗,剂量减少 25%(例如: 1.3mg/m2降低到 1.0mg/m2; 1.0mg/m2降低到 0.7mg/m2)。如果患者发生与本品治疗有关的神经性疼痛或周围感觉神经病变,建议按下表推荐的调整剂量进行治疗,主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。 有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。 如果患者本身患有严重的神经病变,只有权衡利弊后方可使用本品。 肝功能损伤患者 轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用本品的起始剂量应降为 0.7mg/m2,根据患者第一个周期的耐受性,随后的治疗剂量增加至 1.0mg/m2或进一步降至 0.5mg/m2。 肾功能损伤的患者 本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响,故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂量。 由于透析会降低本品的浓度,故应该在透析结束后再给予本品。 给药方法 本品须用生理盐水完全溶解后在 3~5 秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射,随后使用注射用 0.9%氯化钠溶液冲洗。
    批准文号
    国药准字J20171067(注册证号H201710
    生产企业
    BSP Pharmaceuticals S.p.A
    不良反应
    在两项临床研究中,228名多发性骨髓瘤患者接受本品治疗,剂量为1.3mg/m2,每周注射2次,连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程),最多持续8个疗程。 最常见的不良事件有虚弱(包括疲劳、不适和乏力)(65%)、恶心(64%)、腹泻(51%)、食欲下降(包括厌食)(43%)、便秘(43%)、血小板减少(43%)、周围神经病(包括周围感觉神经病和周围神经病加重) (37%)、发热(36%)、呕吐(36%)和贫血(32%)。 14%的患者至少有过一次4级不良反应,最常见的不良反应为血小板减少(3%)和中性粒细胞减少症(3%)。
    禁忌
    对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。
    注意事项
    【注意事项】 应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用, 且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数( CBC) 。 本品为抗肿瘤药物,配制时应小心,戴手套操作以防皮肤接触。 本品曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此,本品仅用于静脉注射,严禁鞘内注射。 总体上,本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。 周围神经病变 使用本品治疗可能会导致周围神经病变( PN),主要影响感觉神经,但是也有伴或不伴周围感觉神经病变的严重运动神经病变的报告。 曾出现周围神经病变症状(脚或手有麻木、疼痛或灼烧感)或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状( 包括≥3 级) 可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状,如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、 不适感、 神经性疼痛或乏力。 在一项对比本品静脉注射与皮下注射的 III 期试验中, 皮下给药组 2 级及 2 级以上的周围神经病变事的发生率为 24%, 静脉给药组为 41%(p=0.0124)。 皮下组 3 级及 3 级以上的周围神经病变的发生率为 6%,而静注组为 16% ( p=0.0264)(表 7)。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上, 从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。 如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重,可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整为皮下给药途径。在一项本品对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中, 随着剂量的调整,有 51%的 2 级及 2 级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的 II 期试验中,因 2 级神经病变而退出或有 3 级及以上周围神经病变的患者中有 73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。 低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的 II 期和 III 期试验中,低血压(直立性或体位性及未特殊说明的低血压)的发生率为 11%至 12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水,建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。 心脏疾病 有发生急性充血性心衰或恶化, 和/或发生左心室射血分数降低的报告,其中包括无左心室射血分数降低
    孕妇及哺乳期妇女用药
    妊娠妇女: 育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。 临床前毒理学研究显示,在器官发育期给大鼠0.075mg/kg (0.5mg/m2) 和家兔0.05mg/kg (0.6mg/m2) 注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半 (以体表面积为基础计算)。 在器官发育期给怀孕的家兔注射 0.05mg/kg (0.6mg/m2),表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半 (以体表面积为基础计算)。 尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕,孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。 在使用本品治疗期间,建议患者使用有效的避孕措施,并且避免哺乳。 哺乳期妇女: 尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌,以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应,应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。
    儿童用药
    尚不明确。
    老年用药
    在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中, 245( 37%) 例患者的年龄≥65岁: 本品组125( 38%) 例, 地塞米松组120( 36%) 例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组(至疾病进展中位时间: 5.5与4.3个月,中位缓解持续时间:8.0与4.9个月)。本品组年龄≥65岁可评价的患者中, 40%( n=46) 的患者出现了缓解( CR+PR) ,而地塞米松组仅为18%( n=21) 。本品组≤50岁、 51~64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、 78%和75%。 在接受本品治疗的患者中, ≥65 岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异; 但不排除一些多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤老年患者对本品的敏感性更高。
    药物相互作用
    体外和动物离体研究显示,硼替佐米是细胞色素 P450( CYP)酶系 1A2、 2C9、 2C19、2D6 和 3A4 的弱抑制剂。由于 CYP2D6 对硼替佐米代谢的作用有限( 7%),故可以预期慢代谢表型 CYP2D6 不会影响硼替佐米的整体分布。 在一项药物相互作用的研究中,评价了酮康唑( CYP3A4 强效抑制剂)对硼替佐米药代动力学的作用, 12 例患者的数据结果显示硼替佐米 AUC 平均值增加了 35%。因此,当硼替佐米与 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑、 利托那韦) 合用时应对患者进行密切的监测。 在一项药物相互作用的研究中,评价了奥美拉唑( CYP2C19 强效抑制剂)对硼替佐米的药代动力学的作用, 17 例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。 在一项药物相互作用试验中评价利福平( CYP3A4 强诱导剂) 对硼替佐米的药代动力学的作用, 6 名患者的数据显示硼替佐米 AUC 平均值降低 45%。因此, 不推荐本品与 CYP3A4强诱导剂合用,因为其有效性可能会降低。 CYP3A4 诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了 CYP3A4 弱诱导剂地塞米松的作用, 7 名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。 在一项药物相互作用的研究中,评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用, 21例患者的数据结果显示硼替佐米 AUC 平均值增加了 17% 。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中,有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时,应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平,并注意调节抗糖尿病药的剂量。 告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。
    药理毒理
    药理:|1.硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体,可降解泛蛋白。|2.泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用,以维持细胞内环境的稳定。|3.蛋白水解会影响细胞内多级信号串联,这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。|4.体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。|毒理:|1.尚未进行硼替佐米的致癌性研究。用中国仓鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性 (染色体结构畸变)。体外诱变性分析 (埃姆斯试验) 和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。|2.尚未对生育影响进行研究,但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理研究显示,剂量≥0.3mg/m2 (临床推荐剂量的1/4) 时发现对卵巢有变性的作用,剂量为1.2mg/m2时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。
    药代动力学
    对8名多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1.3mg/m2,最大血药浓度中值为509ng/mL (范围109-1300ng/mL) ,肌酐清除率为31-169mL/min。对晚期恶性肿瘤患者给予本品1.45-2.00mg/m2,首剂量后的平均消除半衰期为9-15小时。作为单药,推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的尚不完全明确。|1.分布|尚未对推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的分布容积进行研究。浓度为100-1000ng/mL时,硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83%。|2.代谢|利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸(cDNA)表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示,硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢,少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化,形成2个去硼酸化代谢物,再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10-30分钟的血浆数据显示,血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。|3.消除|尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。|4.特殊人群|(1).年龄、性别和人种:尚未就年龄、性别和人种对硼替佐米影响进行评价。|(2).肝功能损害的患者:尚未进行对肝功能损害患者的研究。|(3).肾功能损害的患者:在一项研究中,不同程度的肾功能损害患者按肌肝清除|(4).率 (CrCL) 分组:正常 (CrCL≥60mL/分钟/1.73m2,n=12),轻度 (CrCL=40-59mL/分钟/1.73m2,n=10),中度 (CrCL=20-39mL/分钟/1.73m2,n=9) 和重度 (CrCL<20mL/分钟/1.73m2,n=3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者8例。本品静脉的剂量为0.7~1.3mg/m2,每周2次。本品的暴露量 (剂量一标准化AUC和Cmax)在各组中有可比性。
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