产品介绍本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
用法用量本品推荐剂量为每日80mg直至疾病进展或出现无法耐受的毒性,详见说明书或遵医嘱。
禁忌对活性成分或任何辅料过敏;本品不得与圣约翰草一起服用。
孕妇及哺乳期妇女用药男女性避孕:育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施:女性至少2月,男性至少4个月。合并服用本品后,不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠:目前还没有妊娠女性使用本品的数据,或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡,见[药理毒理])。根据作用机制及临床前数据,妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗,否则妊娠期间不得使用本品。哺乳:目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外,目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而,受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物,而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见[药理毒理])。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此,采用本品治疗期间应停止哺乳。生育能力:目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示,本品对雌性和雄性的生殖器官有影响,而且会损害生育能力(见[药理毒理])。
儿童用药年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。
老年用药临床试验中,411例患者中187例(45%)为65岁或65岁以上,54例患者(13%)为75岁和75岁以上。基于年龄,未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示,与小于65岁的患者相比,在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(32%vs25%),因不良反应剂量调整更频繁(23%vs17%)。
药物相互作用药代动力学相互作用
强效CYP3A4诱导剂可导致泰瑞沙的暴露量下降。泰瑞沙可能增加BCRP底物的暴露量。
可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质
体外研究证实,泰瑞沙主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中,与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对泰瑞沙的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24%,Cmax下降了20%)。因此,CYP3A4抑制剂不太可能对泰瑞沙的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对泰瑞沙有催化作用的酶类。
可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质
在临床药代动力学研究中,合并服用利福平(600mg每日1次,共21天)会使泰瑞沙的稳态AUC下降78%。同样,代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降,其AUC和Cmax分别下降了82%和78%。建议应避免同时使用泰瑞沙和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低泰瑞沙的暴露量,因此应该慎用,如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时,需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周,奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。泰瑞沙禁止与圣约翰草合并使用(见[禁忌])。
抑酸药物对奥希替尼的影响
在临床药代动力学研究中,合并给予奥美拉唑并不会对泰瑞沙的暴露量产生临床相关性影响。泰瑞沙可与改变胃内pH值的药物合并使用,无需任何限制。
服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质
根据体外研究的结果,泰瑞沙是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。
在临床PK研究中,泰瑞沙与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后,后者的AUC和Cmax分别增加了35%和72%。服用泰瑞沙时,如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物,则应对其进行严密监测,以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。
(见[药代动力学])。
在临床PK研究中,泰瑞沙与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后,后者的AUC和Cmax分别增加了9%和23%。该变化很小,因此不太可能具有临床意义。泰瑞沙不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外,我们未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。
药理毒理药理作用:奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂,与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中,奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用,对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后,在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104,约占原形化合物的10%),其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似,而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示,在临床浓度下,奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。 毒理研究:遗传毒性:奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。生殖毒性:动物研究显示,奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间,睾丸出现退行性变化,大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼40mg/kg剂量约10周后,暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时,未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加,提示雄鼠生育力下降。根据动物研究结果,奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示,大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间,当暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.3倍时,观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示,雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天(约为人推荐剂量80mg/天下Cmax的1.5倍),奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响,但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第2~20天)给予奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍),可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第6~16天)给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍),与对照组相比,给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。围产期毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天,可见总窝仔流产和出生后死亡增加;20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加,幼仔平均体重在哺乳期第4~6天开始增加。致癌性:目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。
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