产品介绍瑞莫杜林用于治疗肺动脉高压(PAH,WHO分类1),以减轻运动引起的相关症状。在建立瑞莫杜林疗效的研究中,研究受试者包括NYHA功能分级II~IV级的原发性和遗传性肺动脉高压(58%)、与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压(23%)以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压(19%)。
用法用量瑞莫杜林用20ml玻璃瓶包装,含有20mg曲前列尼尔(1mg/ml)。瑞莫杜林输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。瑞莫杜林的给药方式为皮下或静脉注射给药。
首次接受前列环素输注治疗患者的初始剂量
瑞莫杜林只能连续皮下(SC)或静脉(IV)输注。皮下输注是给药路径。但是,如果因为注射部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药,也可经中心静脉导管给药。初始输注速率为1.25ng/kg/min。如果由于全身效应不能耐受初始剂量,应将注射速率降低至0.625ng/kg/min。
剂量调整
长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量,使其可改善肺动脉高压症状,同时减少瑞莫杜林的其他药理效应(头痛、恶心、呕吐、坐立不安、焦虑以及输注部位疼痛或反应)。
根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周,输注速率的增加值为每周1.25ng/kg/min,之后为每周2.5ng/kg/min。如能够耐受,可以更高频率调整剂量。剂量>40ng/kg/min的临床应用经验非常少。应避免突然停止停止输注。可在中断数小时内重新以相同剂量速率给药,如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。
肝功能不全患者
对于轻至中度肝功能不全患者,瑞莫杜林初始剂量应为0.625ng/kg/min,给药剂量应按理想体重计算,剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。
肾功能不全患者
尚未对肾功能不全患者进行研究。
用药方法:
注射给药前,应目检药品中是否存在颗粒物和变色。如瑞莫杜林存在颗粒物或变色。则不可使用。
禁忌无。
孕妇及哺乳期妇女用药1、 孕妇用药:
妊娠大鼠,在器官形成和妊娠后期以高达900ng/kg/min速率(约为人初始输注速率的117倍,以ng/m2计,约为临床试验达到的平均速率的16倍)连续皮下输注曲前列尼尔,未对胎仔造成伤害。妊娠家兔,在胎仔器官形成期以150ng/kg/min速率(约为人初始输注速率的41倍,以ng/m2计,约为临床试验达到的平均速率的5倍)连续皮下输注曲前列尼尔,使胎仔骨骼变异(两侧肋骨或腰上右雏肋)的发生率及母体毒性(体重和食量下降)增加。大鼠从妊娠至哺乳结束以450ng/kg/min速率连续皮下输注曲前列尼尔,对幼儿的生长和发育无影响。
由于动物生殖试验不一定能预示人体反应,所以妊娠期间应慎用瑞莫杜林。
动物试验未观察到曲前列尼尔对生产和分娩有治疗相关影响。曲前列尼尔对人类生产和分娩的影响尚不清楚。
2、 哺乳期妇女用药:
尚不清楚曲前列尼尔是否通过人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鉴于多种药物均经人乳汁排泄,所以哺乳期妇女应慎用瑞莫杜林。
儿童用药尚未确定瑞莫杜林在儿童患者中的安全性和有效性。临床试验中年龄<16岁患者数量较少,故不能确定儿童患者的反应是否与成年患者不同。总之,必须谨慎选择剂量。
老年用药临床试验未包括足够数量年龄>65岁的患者,故不能确定老年患者的反应是否不同于年轻患者。总之,考虑到老年患者的肝、肾或心脏功能衰退,以及伴随疾病或应用其他药物治疗的比率更高,老年患者的剂量选择应特别慎重。
药物相互作用目前已经研究了曲前列尼尔皮下给药(瑞莫杜林)和口服给药(曲前列尼尔二乙醇胺)的药物代谢动力学/药效学相互作用。
药效学相互作用:
1、 抗高血压药物与其他血管扩张剂:瑞莫杜林与利尿剂、抗高血压药物或其他血管扩张剂合用,可能增加症状性低血压的风险。
2、 抗凝血剂:由于曲前列尼尔抑制血小板聚集,所以可能会增加出血风险,尤其是正在服用抗凝血剂的患者。
药代动力学相互作用
1、 波生坦:在服用波生坦(250mg/天)和曲前列尼尔口服剂(曲前列尼尔二乙醇胺)进行的一项人体药物代谢动力学研究中,未观察到两者之间有相互作用。
2、 西地那非:在用西地那非(600mg/天)和曲前列尼尔口服剂(曲前列尼尔二乙醇胺)进行的一项人体药物代谢动力学研究中,未观察到两者之间有相互作用。
3、 曲前列尼尔对细胞色素P450酶的作用:人肝微粒体的体外试验显示,曲前列尼尔既不抑制细胞色素P450(CYP)同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A,也不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A。因此,对于经CYP酶代谢的化合物,瑞莫杜林对其药物代谢动力学没有影响。
4、 细胞色素P450抑制剂和诱导剂对曲前列尼尔的作用:曲前列尼尔口服剂(曲前列尼尔二乙醇胺)的人体药物代谢动力学研究表明,合用细胞色素P450(CYP)2C8酶抑制剂吉非贝齐可使曲前列尼尔的暴露量Cmax和AUC)增加。尚未测定CYP2C8酶诱导剂利福平联合给药则降低曲前列尼尔的暴露量Cmax和AUC)。尚未测定CYP2C8抑制剂或诱导剂是否会改变曲前列尼尔非肠道给药(皮下或静脉)的安全性和疗效。
5、 其他药物对曲前列尼尔的作用:健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼尔,同时分别以扑热息痛(4g/天)、华法林(25mg/天)和氯康唑(200mg/天)给药,研究药物相互作用。这些研究显示,对曲前列尼尔药代动力学的影响没有临床意义。曲前列尼尔不影响华法林的药代动力学或药效动力学。对接受单剂量25m华法林给药的健康受试者,以10ng/kg/min注射速率连续皮下输注曲前列尼尔,对R-和S-华法林的药代动力学以及国际标准化比值(INR)没有影响。
临床试验PAH临床试验
在两个12周﹑多中心﹑随机双盲试验中﹐比较了470名NYHAII级(11%)﹑III级(81%)或IV级(7%)PAH患者连续皮下输注本品和安慰剂的疗效。58%患者的肺动脉高压为原发性/遗传性肺动脉高压﹐19%患者为结缔组织疾病相关肺动脉高压﹐23%患者为先天性体肺分流相关肺动脉高压。这些患者的平均年龄为45岁(9~75岁)。约81%的患者为女性﹐84%的患者为白种人。肺动脉高压平均病龄为3.8年。该项研究的主要终点为患者6分钟步行距离的变化﹐此为一种测定运动耐量的标准方法。研究中还对众多心力衰竭相关的症状进行评价﹐但是本品给药引发的局部不适和疼痛实际上已经使这些评估揭盲。由不参与研究中其他项目的人员负责对6min步行距离﹑步行过程中气短的主观测定(Borg呼吸困难评分)进行评价。曲前列尼尔注射液皮下注射给药﹐第12周时﹐曲前列尼尔的平均剂量为9.3ng/kg/min﹐极少数受试者的治疗剂量>40ng/kg/min。患者的基础治疗由研究者决定﹐包括抗凝血剂﹑口服血管扩张剂﹑利尿剂﹑地高辛和氧气﹐但不包括内皮素受体拮抗剂或依前列醇。此两项研究的设计完全一致并同步进行﹐对其研究结果进行汇总分析和单独分析。
血液动力学效应
如表3所示﹐本品长期治疗导致血液动力学的轻微变化﹐这与肺和全身血管舒张有关。
*表示本品和安慰剂在统计学上具有显著性差异﹐p<0.05。
CI=心脏指数;PAPm=平均肺动脉压;PVRI=肺血管阻力指数;RAPm=平均右心房压;SAPm=全身动脉血压;SVRI=全身血管阻力指数;SvO2=混合静脉血氧饱和度;HR=心率
临床效应
12周研究的主要终点为6分钟步行距离﹐曲前列尼尔注射液对主要终点的影响很小﹐未达到常规的统计学显著性水平。对于综合人群﹐本品治疗患者步行距离较基线变化中值为10米﹐而安慰剂治疗患者该指标较基线变化中值为0米(基线步行距离约为345米)。虽然不是试验的主要终点﹐但是本品显著改善了患者6min步行期间的Borg呼吸困难评分;与安慰剂比较﹐本品对行走距离和Borg呼吸困难评分的综合作用也有显著作用。本品也可改善呼吸困难﹑疲劳和肺动脉高压的体征和症状﹐但是﹐由于注射部位症状对研究盲态的破坏﹐这些指标很难予以正确解读。
药理毒理药理作用
曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。动物试验可见其血管扩张效应,减少右心室和左心室后负荷,增加心输出量和心搏出量。试验显示曲前列尼尔可引起剂量相关的负性肌力和舒张效应。尚未观察到对心脏传导存在明显影响。
曲前列尼尔可导致血管舒张和心动过速。单词吸入曲前列尼尔84μg对QTc的影响不大且继续时间短,但可能是心率过塑变化的一种假象。曲前列尼尔皮下或静脉给药的药物浓度比吸入途径暴露的浓度高很多倍;曲前列尼尔经非肠道给药对QTc间期的影响尚未知。
毒理研究
遗传毒性:曲前列尼尔Ames试验、TK+/-小鼠淋巴瘤正向突变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:雄性大鼠从交配前10周开始至2周交配期连续给药,雌性大鼠从交配前2周开始至妊娠第6天连续给药,皮下输注曲前列尼尔450ng/kg/min(以ng/m2计,约为人体推荐初始输注速率1.25ng/kg/min的59倍),为临床试验平均给药速率9.3ng/kg/min的8倍),未见对雌、雄动物生育力或交配行为的明显影响。
妊娠大鼠在子代器官形成和妊娠后期连续皮下输注曲前列尼尔速率达900ng/kg/min(以ng/m2计,约为人初始输注速率的117倍,约为临床试验达到的平均速率的16倍),未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。妊娠兔在子代器官形成和妊娠后期连续皮下输注曲前列尼尔速率达150ng/kg/min(以ng/m2计,约为人初始输注速率的41倍,约为临床试验达到的平均速率的5倍)可见胎仔骨骼变异发生率(两侧肋骨或第1腰椎右侧退化肋骨)增加,以及母体毒性(体重和食量下降)。
大鼠围产期皮下输注曲前列尼尔速率达450ng/kg/min,未见对幼仔生长发育的明显影响。
储藏15~25°C下保存。