产品介绍用于治疗WHOIII期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压,或者硬皮病引起的肺高压。
用法用量本品初始剂量为一天2 次、每次62.5mg,持续4 周,随后增加至维持剂量 125mg,一天2 次。高于一天2 次、一次125mg 的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。可在进食前或后,早、晚服用本品。
禁忌1、对于本品任何组分过敏者 ; 2、怀孕或者可能怀孕者,除非采取了充分的避孕措施,在动物中报道有胎儿畸形 ; 3、中度或严重肝功能损害和/或肝脏转氨酶,即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上线的3倍(ULN),尤其是4、总胆红素增加超过正常值上限的2倍 ; 5、伴随使用环孢素A者 ;伴随使用格列本脲者。
孕妇及哺乳期妇女用药怀孕或者可能怀孕者禁用。
儿童用药本品在儿童患者中应用的安全性和有效性尚未确立。仅有在儿童患者中应用的少量经验(见[临床试验])。
老年用药本品的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及65岁以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者相同。
药物相互作用细胞色素P450 系统: 波生坦对细胞色素P450 同工酶CYP1A2、CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6 没有相关的抑制作用。本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。 波生坦是CYP3A4 和CYP2C9 的轻微至中度的诱导剂。伴随使用本品时,被这 2 种酶代谢的药物血浆浓度可能降低。 华法令: 伴随使用本品,500mg 每日2 次,可使S-华法令和R-华法令的血浆浓度降低大约30%。长期接受华法令治疗的肺动脉高压病人服用本品 125mg, b.i.d.,对凝血时间/INR 没有临床显著的影响。对华法令无须另外调整剂量,但建议进行常规INR 监测。 辛伐他汀和其它他汀:伴随使用本品时会降低辛伐他汀和它的主要活性β- 氢氧基酸代谢物的血浆浓度,大约50%。本品的血浆浓度不受影响。本品也降低其它主要受CYP3A4 代谢的他汀类的血浆浓度。对于这些他汀类,须考虑他汀功效下降。 格列本脲:在接受格列本脲伴随治疗的病人中观察到转氨酶升高的风险。因此,禁止本品和格列本脲联合使用,应考虑用其它替代的降血糖药物(见禁忌)。联用本品可使格列本脲的血浆浓度降低约40%。本品的血浆浓度也降低30%。本品也可能降低其它主要由CYP2C9 和CYP3A4 代谢的降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物病人,须考虑血糖失控的可能性。 酮康唑:本品和酮康唑伴随使用可使本品的血浆浓度增加大约2 倍。无需剂量调整,但应考虑本品作用增加。 尼莫地平、地高辛、洛沙坦:本品与地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对本品血浆水平没有影响。 环孢素A:伴随使用本品可使血液中环孢素A 的浓度降低大约50%。联用本品的初始谷浓度比单独使用时高大约30 倍。但在稳态时,本品的血浆浓度仅仅高出3-4 倍。禁止本品和环孢素A 联用。 没有进行他克莫司的药物相互作用的研究,但可预计有相似的相互作用。建议避免将本品和他克莫司伴随使用。 激素避孕药: 没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP3A4 代谢,当与本品联用时有避孕失败的可能性。因此应采用另外或者替代的避孕方法。
临床试验肺动脉高压(PAH)WHO功能分级为Ⅱ级-IV级患者的研究分别对32名患者(AC-052-351研究)和213名患者(AC-052-352BREATHE-1研究)开展了2项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验,入选患者为WHO功能分级II级或Ⅳ级的原发性肺高压(PPH)、或硬皮病和其它结缔组织病继发的肺动脉高压患者。BREATHE--1研究将本品的2个剂量(125mgbid.和250mgb.i.d.)与安慰剂进行了比较,而AC-052-351研究将125mgb.i.d.与安慰剂进行了比较。上述两项研究中,患者在其既有治疗(口服血管扩张剂、抗凝血剂、利尿剂、强心苷和/或氧疗,但不包含依前列醇)的基础上分别加入本品或安慰剂。患者先服用本品62.5mg或对应的安慰剂每天次、共4周,随后每天2次服用本品125mg或250mg或对应的安慰剂,再治疗8周(AC-052-351研究)或12周(BREATHE--1)。主要研究终点为6分钟步行距离。此外,还对症状和功能状态进行了评价。AC-052-351研究中第12周测量血液动力学参数。研究的主要评价于第12周(AC-052-35研究)或第16周(BREATHE--1)进行,而对患者的随访则长达28周。两项研究中,本品均可显著增加步行距离。主要疗效参数6分钟步行距离经安慰剂校正后的相对基线增加值为75.9±31.0m(95%CL=12.5,139.2;t-检验,p=0.0205)和44.2±11.6m(95%=21.4,67.0;man-Whitney-U--检验,p0.0002)治疗(62.5mgb.id.)1个月后步行距离即有明显的改善,治疗2个月后更为明显。在长达7个月的双盲试验中这种改善可以持续。(见【用法用量】。AC-052-351研究中评估了有创血液动力学参数。与安慰剂组相比,波生坦组从基线到第12周的肺动脉压力(PAP)、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房压力(RAP)和肺毛细管楔压(PCWP)都有明显改善。通过WHO功能分级、Borg呼吸困难评分和“临床恶化”发生率对肺动脉高压的症状进行了评估。本品治疗组患者的步行试验期间的呼吸困难(Borg呼吸困难评分)有所缓解,WHO功能分级出现改善,且临床恶化率显著降低。在AC-052-351研究中,本品治疗的9名患者(42.8%)的肺动脉高压WHO分级从Ⅲ级改善至Ⅱ级。安慰剂组中仅1名患者(9.1%)从Ⅲ级改善至Ⅱ级,而2名患者(18.1%)从Ⅲ级恶化至Ⅳ级。在AC-052-352(BREATHE--1)研究中,213名患者中的92%基线时WHO功能分级为Ⅲ级,8%Ⅳ级。经本品治疗后,42.4%患者的WHO功能分级出现了改善(安慰剂组为30.4%)。通过至死亡时间、因肺动脉高压住院、因肺动脉高压恶化中止治疗或需要依前列醇治疗等终点对临床恶化情况进行评价。下文中图1显示的是Log-rank检验,反映了28周内的临床恶化情况,下表则给出了各个临床恶化终点的发生率。详见药品说明书。BREATHE-1研究中,随机分组至临床恶化时间以及失败比例的Kaplan-Meier估计值。所有患者(波生坦组n=74,安慰剂组n=69)均完成了前16周研究。其中一部分患者(波生坦组n=19,安慰剂组n=13)完成了28周的双盲研究。WHO功能分级Ⅱ级患者的研究在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验中(AC-052-364,EARLY),185名WHO功能分级为Ⅱ级的轻度PAH患者(平均基线6分钟步行距离为443米)服用波生坦62.5mgb.i.d,4周后服用波生坦125mgb.i.d.(n=93)或服用安慰剂(n=92),共6个月。入组患者均为首次接受治疗的患者(n=156)或是正在接受稳定剂量西地那非治疗的患者(n=29)复合主要终点为第6个月时PVR和6分钟步行距离相对基线的变化值。至临床恶化时间(通过死亡、因PAH并发症住院或PAH症状进展进行评价、Borg呼吸困难指数、WHO功能分级的变化以及血液动力学参数则作为次要终点进行评价。治疗6个月后,相比安慰剂组本品治疗组的PVR降低了22.6%(p<0.0001)。波生坦组的6分钟步行距离增加而安慰剂组则减少,两组间平均值和中位值的差异分别为19.1米和13.8米。但差异未达到统计学意义(以6分钟步行距离中位值计,p=0.0758)。波生坦组的至临床恶化时间(首次观察到H症状进展的时间)相比安慰剂组有显著的延迟(风险比为0.227,p=0.0114)。与安慰剂相比,波生坦治疗组还降低了恶化至少1个功能分级的发生率(波生坦3.4%;安慰剂13.2%,p=0.0285),同时血液动力学参数(mPAP、TPR、心脏指数和SVO2;p<0.05)在两组之间有统计学意义的改善。分层分析同时发现,不论基线时患者是否使用西地那非治疗,出现的结果一致。详见药品说明书:长期治疗数据来自于173例患者,他们在EARLY研究的对照期内接受本品治疗和/或在开放扩展期从安慰剂转向本品治疗。本品平均治疗时间为3.6±1.8年(最长6.1年),73%的患者治疗时间超过3年,62%的患者治疗时间超过4年。在开放扩展期间,如有必要可加用其他肺动脉高压治疗药物。大多数患者诊断为特发性或遗传性肺动脉高压(61%),总体上78%的患者保持在WHO功能分级Ⅱ级。治疗开始后第3年和第4年的Kaplan-Meier-生存率分别为90%和85%。同样时间点,分别有88%和79%的患者未出现肺动脉高压病情恶化(定义为全因死亡、肺移植、房间隔造口术或开始静脉/皮下前列腺素治疗)先前在双盲期的安慰剂治疗和开放扩展期间启用其他药物治疗的相关数据所占比重尚不明确。肺动脉高压长期治疗:通过2项关键性安慰剂对照试验(AC-052-351和AC-052-352)及其开放性扩展试验(AC-052-353和AC-052-354)记录了235名患者使用本品治疗的长期生存状态。平均治疗时间为1.9±0.7年(最短0.1年;最长3.3年),对患者持续观察的平均时间为2.0±0.6年。其中大部分患者诊断为原发性肺高压(PPH;72%),且处于WHO功能分级Ⅲ级。结果显示经本品治疗1年和2年后患者生存率(Kaplan-Meier-)分别是93%和84%在继发于系统性硬化的PAH患者亚组中,生存率估计值较低。这些估计值可能受到治疗开始时235例患者中有43例患者接受了依前列醇治疗的影响。这些非对照观察结果未能与未使用全可利组进行比较,因此不能用于确定全可利在死亡率方面的长期作用。伴有先天性心脏病的肺动脉高压患者对54名WHO功能分级为I级、伴有天性心脏病继发的艾森曼格(Eisenmenger)综合征(出现右向左分流)的肺动脉高压患者开展了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的研究AC-02-405(BREATHE-5)患者开始每天2次接受本品62.5mg(n=37)或相应安慰剂(n=17),4周后每天2次接受本品125mg或对应安慰剂,再治疗12周。本研究共设定了2个主要终点。一为本品不会导致分流恶化或加重低氧血症;二为与安慰剂相比第16周时肺血管阻力指数(PVRi)相对基线的变化均值。此外还对6分钟步行距离进行了评估。16周后,与安慰剂相比,本品可使平均血氧饱和度增加1.0%(95%CL=0.7;2.8),证明波生坦不会使低氧血症恶化本品治疗组的肺血管阻力比安慰剂组降低了472.0±221.9dyn.sec/cm5,并具有显著的统计学意义(95%CL=917.6,-26.5;t检验,p=0.0383)。本品治疗可使步行距离发生统计学的显著改善,与安慰剂相比,其安慰剂校正后的增加值为53.1±19.2m(95%CL=14.5,9.17;t检验,p=0.0079).在BREATHE--5研究的24周开放扩展期(AC-052-409)中,有26名患者继续接受了波生坦治疗(平均治疗时间为24.4±2.0周),其疗效总体上得以维持。伴有人类免疫缺陷病毒感染的肺动脉高压患者:在一项非对照的开放性研究AC-052-36(BREATHE--4)中入选了16名WHO功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级、未经依前列醇治疗并伴有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(稳定期,CD4细胞>100个细胞/mm3)的肺动脉高压患者,受试者开始服用本品62.5mg、每天2次,4周后剂量递增至125mg、每天2次,再治疗12周。本品治疗16周后,6分钟步行距离相对基线出现了显著改善,增加值为91.459.5m(95%l=59.7,123.3;t检验,p<0.001)Borg呼吸困难指数也有所改善,第16周时(1.5±1.6)相比基线(3.4±2.5)有显著降低(95%CL=3.3,-0.5;t检验,p<0.013)。基线时16名患者中的15名功能分级为Ⅲ级,另1名为Ⅳ级。经本品62.5mg、b.id.治疗4周后,9名(56.3%)患者的功能分级出现了改善。再经125mg、b.id.治疗12周后,16名患者中14名(87.5%)分级相对基线出现了改善,包括基线时功能分级为Ⅳ级的那名患者。3名患者从基线时的级提高到Ⅰ级,且没有出现功能分级恶化的患者1名患者出现了肺动脉高压临床状况恶化,并住院。经本品治疗16周后以下指标相对基线出现了改善:心脏指数平均增加0.88L/min/m2±0.72(95%Cl=0.49,1.6;t检验,p<0.001);mPAP平均降低11.0mmHg(95%L=-17.4,-4.7;t检验,p=0.0002);PVR平均降低339dyn.sec/cm5(95%CL=-454,-223;t检验p<0.001)。值得注意的是本研究为非对照的开放性研究,上述数据应审慎解读。合用依前列醇的患者:通过AC-052-355(BREATHE--2)和AC052-356(BREATHE--3)两项研究考察了本品与依前列醇的联合用药。AC-052-355是针对33名合用依前列醇的重度肺动脉高压患者进行的多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的临床试验。AC-052-356是针对儿科患者的开放、非对照的临床试验。19名儿科患者中有10名在12周试验过程合用了本品与依前列醇。儿童及成人患者合用本品与依前列醇时均耐受良好。
肺动脉高压儿童患者
在肺动脉高压儿童患者中进行了一项开放性非对照研究(AC-052-356[BREATHE-3]),该研究纳入了19例肺动脉高压儿童患者(原发性肺动脉高压10例,先天性心脏病相关肺动脉高压9例)对波生坦治疗进行评价。该研究主要设计为药代动力学研究(见【药代动力学】)。
患者根据体重分为3组,并给予不同的剂量治疗12周。具体给药剂量方案如下:
每组中有半数患者已经静脉应用依前列醇治疗,在整个研究过程中依前列醇的剂量保持不变。患儿的年龄为3-15岁。基线水平处于WHO功能II级的患儿15例(79%)、III级4例(21%)。
对17例患儿进行血液动力学检测。与基线水平相比,心脏指数平均增加0.5L/min/m2,而平均肺动脉压力平均降低8mmHg,肺血管阻力平均下降389dyn·sec·cm-5。无论是否给予依前列醇,这些血液动力学较基线水平的改善程度相似。第12周时的运动参数较基线水平的改变是高度变异的,且均不显著。
对充血性心力衰竭无疗效
全可利在伴有左心室功能紊乱的充血性心力衰竭患者中的治疗无效。在国外两项临床研究中,1613例NYHA分级为III-IV、左心室射血分数<35%,使用利尿剂、ACE抑制剂和其它治疗的心力衰竭受试者随机使用安慰剂或全可利(62.5mg每日两次至125mg耐受剂量每日两次),并随访至70周。结果显示,全可利治疗在患者的总体评估(主要终点)或死亡率方面没有获益。但是,在波生坦开始使用后的第4周到第8周因心力衰竭住院的情况更加常见。在严重慢性心力衰竭患者参加的安慰剂对照试验中发现,在开始使用全可利治疗的第4-8周,因CHF相关的体重增加和加重的下肢水肿而住院的发生率增高。患者需要进行利尿,体液管理或因失代偿性心衰而住院治疗。
药理毒理本品为双重内皮素受体拮抗剂,对ETA(内皮素受体A)和ETB(内皮素受体B)均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力,从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。
神经激素内皮素为强效的血管收缩剂,能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中,血浆和组织的内皮素浓度均会增加,提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压,血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。
波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体,它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中,波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中,波生坦可减少胶原沉积。(具体药理学和毒理学详细见说明书)
储藏室温保存,15-30℃。