产品介绍与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用：
转移性结直肠癌的一线治疗。
原发肿瘤完全切除后的III期（Duke’s C期）结肠癌的辅助治疗。
不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌（HCC）的治疗。
用法用量限成人使用。奥沙利铂的推荐剂量为85mg/㎡（静脉滴注），每2周重复一次，或130mg/㎡，每3周重复一次。
禁忌奥沙利铂禁用于以下患者：
1、已知对奥沙利铂过敏或对其他铂类化合物过敏者。
2.哺乳期妇女。
孕妇及哺乳期妇女用药迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了患者的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。在使用奥沙利铂期间应当避免哺乳。与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采取有效的避孕措施。
儿童用药目前尚不确定本品在儿童中应用的安全有效性。
老年用药对于年龄超过 65 岁的患者，奥沙利铂作为单药或与 5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性反应的20发生增加。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。
药物相互作用因与氯化钠和碱性溶液(特别是5-氟脲嘧啶)之间存在配伍禁忌，本品不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给药。体外研究显示，在红霉素、水杨酸盐、紫杉醇和丙戊酸钠等化合物存在的情况下，本品的蛋白结合无明显变化。在动物和人的体内研究中显示，与5-氟脲嘧啶联合应用具有协同作用。
临床试验结直肠癌
在转移性结直肠癌患者中，奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用（85mg/m²，每两周重复给药）
的疗效已经在四项临床试验中进行了报道：
作为一线治疗药物，在包括两个治疗组的III期比较研究EFC2962中，420名患者被随机接受5-氟尿
嘧啶/亚叶酸（5FU/LV，N=210）或者接受奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗（FOLFOX4，
N=210）。
作为一线治疗药物，在包括三个治疗组的III期比较研究N9741中，795名患者被随机接受奥沙利铂
+5-氟尿嘧啶/亚叶酸（FOLFOX4，N=267），伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸（IFL，N=264）或奥沙
利铂+伊立替康（IROX，N=264）。
在既往接受过治疗的患者中，在包括三个治疗组的III期比较研究EFC4584中，821例对伊立替康
（CPT-11）+5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗耐药的患者，随机接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗（5FU/LV，
N=275），或奥沙利铂单药治疗（N=275）或奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗（FOLFOX4，
N=271）。
在II期非对照研究EFC2964中，对单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药的患者接受了奥沙利铂/5-氟
尿嘧啶/亚叶酸联合治疗（FOLFOX4，N=57）。
在两项随机临床试验即作为一线治疗药物的EFC2962研究以及已接受过治疗的患者中进行的
EFC4584研究中，与单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗相比，联合治疗显示出缓解率明显增高以及无进
展生存（PFS）/至疾病进展时间（TTP）明显增加。
在耐药、已接受过治疗的患者中进行的EFC4584研究显示，奥沙利铂联合治疗组和5-氟尿嘧啶/亚
叶酸治疗组之间，其中位总生存时间（OS）没有统计学差异。
在最初有症状、接受过治疗的患者中（EFC4584），与那些接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗的患者
相比，接受奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗的患者中，可观察到有较高比例的患者疾病相关症
状的明显改善（27.7%vs14.6%，p=0.0033）。
在未接受过治疗的患者中（EFC2962），根据生活质量指标分析，两治疗组之间没有统计学差异。然而，有
关健康和疼痛的生活质量评分，对照组通常较好；有关恶心和呕吐方面，奥沙利铂治疗较差。
N9741为一项由美国国家癌症研究所（NCI）申办，北方癌症治疗中心（NCCTG）指导的北美、多
中心、开放、随机对照研究，在研究进行的不同时间共有7个治疗组，其中4个治疗组因标准治疗的改
变、毒性或简化试验而关闭。研究期间对照治疗组改为伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸。下面报告的结果
是在795名既往未接受治疗的局部晚期或转移性结直肠癌的患者中，比较两个试验性化疗方案（奥沙利
铂联合输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸和奥沙利铂+伊立替康合并用药）与已经批准的伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚
叶酸方案的有效性和安全性。
基于研究者评估，与伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸组相比，奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸组患
者的肿瘤进展时间、总生存期显著延长，确认的缓解率显著提高。表16总结了N9741有效性结果。
亚组分析表明无论年龄、既往是否辅助治疗以及受累器官的数量，与伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸
比较，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸均可延长生存期。在两个性别中奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸对比
伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸均显示生存优势；然而女性比男性的优势更强。因为样本量的较小，未按
种族进行亚组分析。
在辅助治疗中，一项III期对照研究即MOSAIC或EFC3313研究考察了奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚
叶酸联合使用（奥沙利铂85mg/m²，每两周重复给药，共12个周期）的疗效。共2246例患者（899例II/
DukesB2期和1347例III/DukesC期）在原发结肠癌完全切除以后，随机分配入5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治
疗组（LV5FU2，N=1123(stageB2/C=448/675)）或奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组（FOLFOX4，
N=1123(stageB2/C=451/672)）中。
该研究显示：根据3年无病生存率，奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联
在对MOSAIC研究的主要终点即3年无病生存分析时，FOLFOX4治疗组以及LV5FU2治疗组中分
别有85.1%和83.8%的患者仍然存活。FOLFOX4治疗组的死亡率总体减少10%，但没有达到统计学意义
（风险比=0.90）。
在II期亚组（Duke‘sB2）患者中，FOLFOX4和LV5FU2治疗组的上述数值分别为92.2%和92.4%
（风险比=1.01），在III期亚组（Duke’sC）患者中，FOLFOX4和LV5FU2治疗组的上述数值分别为
80.4%和78.1%（风险比=0.87）。
肝细胞癌
一项在中国大陆及台湾、韩国、泰国等国家和地区进行的随机、开放、III期临床研究
（OXALI_L_00858）对FOLFOX4方案和阿霉素单药治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转
移的肝细胞癌的有效性和安全性进行了比较。该研究的主要疗效终点为总生存期（OS），次要疗效终点
包括无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率（RR），按RECIST标准1.0进行肿瘤疗效评估。
该项研究共随机入组371例经组织学、细胞学或临床诊断为无法手术切除的肝细胞癌患者，包括
259例来自中国大陆患者和20例来自台湾的患者，占试验总患者数75.2%，韩国（52例）和泰国（40
例）患者占试验总患者数24.8%。其中男性占88.7%，中位年龄50岁[范围18–75岁]，平均病程0.75±1.54
年[范围0-14.96年]）。58.22%患者有远处转移，74.66%患者初次接受化疗。中位给药疗程数是FOLFOX4
组4个疗程（范围1-18）和阿霉素组2个疗程（范围1-14）。这些患者随机接受FOLFOX4方案（n=184）
或阿霉素（n=187）治疗。随机分组时的分层因素为国家、BCLC分期和疾病状态（局部晚期或远处转
移）。
表19-22分别显示了本研究患者主要人口统计学和基线数据、肝细胞癌的基线特征、肝细胞癌的既
往治疗史以及给药方案。
在研究截止日期时（中国人群有197例死亡），在中国人群中（n=279）观察到FOLFOX4组的各项疗
效终点，包括总生存期、无进展生存时间和肿瘤缓解率，均显著优于阿霉素单药组，差异有统计学意
义。FOLFOX4组与阿霉素组的中位总生存期分别为5.70个月vs4.30个月，HR=0.736，p=0.0302；中位
无进展生存时间分别为2.40个月vs1.70个月，HR=0.549，p=0.0002；肿瘤缓解率分别为8.57%vs1.44%，
p=0.0064。在研究截止日期后继续7个月的随访结束时（中国人群有231例死亡）的数据显示在中国人群
中FOLFOX4组仍维持总生存期获益（FOLFOX4组5.90个月vs阿霉素组4.30个月，死亡风险下降24.6%，
HR=0.754，p=0.0281）。见表23。
在研究截止日期时（整体人群中有266例死亡），在意向治疗人群中FOLFOX4组和对照组（ITT，
n=371）总生存期分别为6.40个月和4.97个月（p=0.0695），死亡风险下降20.3%（HR=0.797）。在研
究截止日期后继续7个月的随访结束时（整体人群中有305例死亡）的数据显示FOLFOX4组仍维持
总生存获益（FOLFOX4组6.47个月vs对照组4.90个月，死亡风险下降21.5%，HR=0.785，p=0.0425）。
总体人群各有效性指标具体结果见表24。
儿童患者
在两项临床I期（69名患者）和两项临床II期（166名患者）研究中，对奥沙利铂单一用药进行
了评估。共有235名实体瘤儿童患者（7月龄到22岁）接受了治疗。
在一项临床I/II研究中，每四周为一个周期，在用药第1、8和15天（1个周期中），将奥沙利铂
持续2小时输注给43名难治性或复发性恶性实体瘤（主要为神经母细胞瘤和骨肉瘤）患者，最多给予
6个周期。28名儿童患者在临床I期研究中接受了治疗，该研究共有6个剂量水平，从40mg/m2开
始，最高为110mg/m2。对于3名接受110mg/m2剂量的患者而言，2名患者出现了剂量限制性毒性
（DLT），这种DLT为外周感觉神经性疾病。因此，推荐剂量（RD）被确定为90mg/m2，在第1、8和
15天经静脉给药，每四周为一个周期。15名患者接受了从临床I期研究中获得的推荐剂量90mg/m2静
脉给药，感觉异常（60%，G3/4：6.7%）、发热（40%，G3/4：6.7%）和血小板减少症（40%，G3/4：
26.7%）为观察到的主要不良事件。
在第2项临床I期研究中，每三周为一个周期，在第1天（1个周期中），将奥沙利铂通过静脉持续2小
时输注给26名儿童患者，该研究共有5个剂量水平，从100mg/m2开始，最高为160mg/m2，最多给予6个
周期。在最后1个剂量水平时，每2周为一个周期，在第1天，给予奥沙利铂85mg/m2，最多9个周期。
患者患有转移性或不能切除的实体瘤（主要为神经母细胞瘤和肾上腺神经节神经母细胞瘤），对于这些
肿瘤而言，不存在标准的治疗，或者标准治疗不再有效。在2名接受160mg/m2奥沙利铂的患者中，观
察到的DLT为外周感觉性神经疾病。推荐剂量为130mg/m2，每3周为一个周期。同时也发现85mg/m2，
每2周为一个周期的剂量是可以耐受的。基于这些研究，进一步在临床II期研究中，应用了130mg/m2的
奥沙利铂，每3周为一个周期，在第1天（1个周期中）持续2小时经静脉输注给药。
在一项临床II期研究中，43名儿童患者因复发性或难治性胚胎CNS肿瘤而接受治疗，治疗在未出现
疾病进展或不可接受的毒性下，最长可达12个月。在体重低于10kg的患者中，所应用的奥沙利铂剂量
为4.3mg/kg。被报告的最常见的不良事件为白细胞减少症（67.4%，G3/4：11.6%）、贫血（65.1%，G3/4：
4.7%）、血小板减少症（65.1%，G3/4：25.6%）、呕吐（65.1%，G3/4：7.0%）、中性粒细胞减少症（58.1%，
G3/4：16.3%）和外周感觉神经病（39.5%，G3/4：4.7%）。观察到1例部分缓解病例（客观缓解率：2.3%）。
在第2项临床II期研究中，123名儿童患者由于复发性实体瘤、尤文氏肉瘤或外周PNET、骨肉瘤、
横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤而接受治疗，最长治疗12个月或17个周期。在年龄小于12月龄的患者中，
所应用的奥沙利铂剂量为4.3mg/kg。最常被报告的不良事件为外周感觉神经病（53.2%，G3/4：14.9%）、
血小板减少症（40.4%，G3/4：25.5%）、贫血（40.4%，G3/4：14.9%）、呕吐（31.9%、G3/4：0%）、恶
心（29.8%，G3/4：2.1%）和AST增高（25.5%，G3/4：4.3%）。没有观察到缓解病例。
在105名儿童患者中，对第1个周期中可超滤铂的药代动力学参数进行了评估。在儿童患者中，应
用群体药代动力学分析方法估计的平均清除率为4.70L/h。在儿童癌症患者中，铂清除率的患者间变异性为40.9%。在超滤液中，当奥沙利铂的剂量为85mg/m2
时，铂的平均药代动力学参数如下所示：Cmax
为0.75+0.24mcg/mL，AUC0-48为7.52+5.07mcg.h/mL，AUCinf为8.83+1.57mcg.h/mL，当奥沙利铂
的剂量为130mg/m2
时，铂的平均药代动力学参数如下所示：Cmax为1.10+0.43mcg/mL，AUC0-48为9.74
+2.52mcg.h/mL，AUCinf为17.30+5.34mcg.h/mL。在临床II期研究中，对药代动力学可评估的43名儿
童患者实施了药代动力学/药效学分析。结果显示，在该儿童患者人群中，在AUC和安全性参数（胃肠
道疾病、神经系统疾病、肾脏和泌尿系统疾病或血液学疾病）之间，不存在任何相关性。
在上述儿童患者人群中，尚未确立奥沙利铂单药使用的有效性。由于缺乏肿瘤反应，两项临床II期
研究中的募集工作被停止。
胃癌辅助治疗：
一项针对D2切除术后的II期和III期胃癌患者的Ⅲ期、空白对照、随机化、开放的国际多中心临
床试验（CLASSIC），探讨了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）在胃癌根治切除术后辅助化疗对比术后
单纯观察的有效性和安全性。主要研究终点是3年无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）。
给药方案为每3周一个治疗周期；卡培他滨1000mg/m2
，口服，每日2次，第1-15天治疗，停药1周；
奥沙利铂130mg/m2
，静脉输注，第1天；共治疗8个周期（24周）。此研究在中国大陆、韩国和中国
台湾的35家中心开展。共1035例患者随机分配到XELOX组（n=520，50.2%）和对照组（n=515，
49.8%），其中：中国大陆地区（n=100，9.7%）、韩国（n=910，87.9%）和台湾地区（n=25，2.4%）。各
个区域分配到治疗组和对照组的患者例数和患者基线特征见表25和表26。
至3年主要分析，总体人群中XELOX组随访时间中位数是34.2个月，对照组为34.3个月。ITT人群，
3年DFS率由对照组的59%提高至XELOX组的74%，DFS风险比（HR）为0.56（95%CI：0.44，0.72），
p<0.0001。主要分析时的OS数据相对而言仍不成熟，整体死亡事件率只有14%。OS的风险比（HR）为
0.72（95%CI:0.52，1.00），p=0.0493。至5年最终分析，5年最终DFS率，XELOX组结果为68%，对照
组53%；HR为0.58（95%CI:0.47-0.72），p<0.0001。最终OS的结果显示，5年生存率XELOX组为78%，
对照组为69%；HR为0.66（95%CI:0.51,0.85），p=0.0015。详见表27，图3-6。
本试验的疗效分析结果显示，XELOX方案辅助治疗的DFS与OS均一致的显示出相较于对照组的
优效性，且同时具有统计学意义和临床意义，可切除胃癌D2根治术后使用XELOX方案辅助化疗可以
提高患者DFS与OS。
从表28和表29中可看出，中国亚组DFS,OS数据与全球试验整体人群结果保持一致。中国亚组5年
DFS,OS数据与3年随访结果一致性良好。中国患者治疗获益趋势明显。
药理毒理本品出现铂类化合物的一般毒性反应。出现种属特异的心脏毒性。本品未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。本品属于新的铂类衍生物，本品通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。本品与DNA结合迅速，最多需15分钟，而顺铂与DNA的结合分为两个时相，其中包括一个48小时后的延迟相。在人体内给药一小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。复制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的细胞系，本品治疗有效。
储藏密闭，在25℃以下保存。
