产品介绍本品适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治、复治骨髓增生异常综合征(MDS)患者,包括原发性和继发性的MDS,按照FAB分型所有的亚型:难治性贫血,难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多,难治性贫血伴原始细胞过多,难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型,慢性粒-单核细胞白血病。
用法用量1. 首次给药周期。本品推荐剂量为15mg/m2﹐连续静脉输注3小时以上﹐每8小时一次﹐连续3天。患者可预先使用常规止吐药。2. 后续给药周期。每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而﹐获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。3. 依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药。如果经过前一个周期的本品治疗﹐血液学恢复(ANC≥l﹐000/μL﹐血小板≥5o﹐00o/μL)需要超过6周﹐则下一周期的治疗应延迟﹐且剂量应按以下原则进行暂时性的调整。恢复时间超过6周﹐但少于8周-本品给药应延迟2周﹐且重新开始治疗剂量减少到11 mg/m2﹐每8小叫一次﹐(33mg/m2/天﹐99mg/m2/周期)。恢复时间超过8周﹐但少于10周-患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估)﹐如未出现进展﹐本品给药应延迟2周以上﹐重新开始时剂量应减少到11 mg/m2﹐每8小时一次(33mg/m2/天﹐99mg/m2/周期)﹐然后在接下来的周期中﹐根据临床情况维持或增加剂量。如果出现以下任一非血液学毒性﹐暂停本品治疗直至毒性恢复:1)血清肌酊≥2mg/dL:2)SGPT﹐总胆红素≥2倍ULN。3)活动性或未控制的感染。4. 老年患者用药。老年患者剂量通常和成年人相同﹐出现毒性按照一般人群的原则进行剂量调整。
禁忌本品禁用于已知对地西他滨过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药1.孕妇:|(1)孕妇注射用本品有可能对胎儿有潜在危害。在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性,在妊娠第8,9,10或11天,单剂量腹腔注射0.09和3.0mg/m2,分别大约是临床推荐剂量的2%和7%。未观察到母体毒性,但在3mg/m2剂量组观察到胚胎成活率下降,在两个剂量水平都出现了胎儿体重下降。3mg/m2剂量可引起胎儿缺陷,包括赘生肋骨,椎骨和肋骨融合,腭裂,脊椎缺陷,后肢缺陷,前、后肢缺少等(两个剂量水平)。|(2)在大鼠妊娠第9-12天给予单剂量腹腔注射2.4,3.6或6mg/m2(分别大约是临床推荐剂量的5,8或13%),结果未观察到母体毒性。在妊娠第9天注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎。在妊娠第10天给与3.6mg/m2以上剂量的地西他滨,胚胎成活率或胎儿体重明显下降。所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常,6.0 mg/m2剂量水平出现眼球突出,露脑,腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高。6.0mg/m2剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少。|(3)在妊娠妇女中尚未进行充分的,有良好对照的本品临床研究。有生育能力的妇女在本品治疗期间应当采取避孕措施。如果在妊娠期接受本品治疗或在用药期间怀孕,应当告知患者药物对胎儿的潜在危害。|2.哺乳期妇女:尚不清楚地西他滨及其代谢物是否分泌到乳汁中。由于许多药物都能在乳汁中分泌,而且考虑到地西他滨可能对哺乳期婴儿带来严重副作用,因此应权衡药物对母亲的重要性来决定是否停止用药。
儿童用药尚不明确
老年用药在Ⅲ期临床试验中,接受本品治疗的83例患者中有61例在65岁及以上年龄,有21例在75岁及以上。在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同,其它临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率,但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。
药物相互作用1.尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究。|2.用人肝微粒体进行的体外研究结果提示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP450酶。体外代谢研究也提示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物。因为地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计(<1%),因此由于高蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能。
临床试验【临床试验】 国外对照临床试验 一项随机、开放、多中心、对照的临床研究,共入组 170 例成年骨髓异常增生综合征(MDS) 患者(符合法国-美国-英国协作组分类诊断标准[FAB 分型]和 MDS 国际预后积分系统[IPSS]分 类为中危-1、中危-2 及高危者),89 例患者随机入组到本品+支持治疗试验组(只有 83 例接受 了本品治疗),81 例入组到支持治疗对照组(SC)。排除急性髓细胞性白血病(AML)患者。 这其中,依据独立评审委员会鉴别诊断标准有 12 例患者在基线入组时诊断为 AML(9 例在本 品组,3 例在 SC 组)。ITT 人群的基线人口统计学特征和其它疾病特征在两组间是类似的,如 表 5 所示:患者随机入组本品试验组,给予本品 15mg/m2,每 8 小时静脉输注 3 小时以上,连续 3 天。 根据患者的临床缓解和毒性,每 6 周重复 1 周期。支持治疗包括输血或血制品、预防性抗生素 和造血生长因子。本研究主要联合评价终点为总缓解率(完全缓解+部分缓解)和进展到 AML 或死亡的时间。临床缓解根据国际 MDS 工作组疗效标准(IWG)确定,且获得缓解的患者应当 可以脱离输注红细胞和血小板。反应标准见表 6:本品治疗组 ITT 人群的总缓解率(CR+PR)为 17%,SC 组为 0%(p0.001)(见表 7)。 本品治疗组可评估患者的总缓解率为 21%(12/56)(即在基线时病理检查证实 MDS,且至少 接受了两个周期治疗的患者)。本品治疗有效患者的中位缓解持续时间为 288 天(116~388), 中位起效时间为 93 天(55~272)。除了本品治疗组 1 例患者外,所有患者都在第 4 周期末进行 了疗效评估。在本品组另有 13%的患者观察到血液学的临床获益(是指反应未达到 PR 标准, 持续至少 8 周),SC 组为 7%。与支持治疗组相比,本品治疗未明显延长进展为 AML 或死亡 的中位时间,所有患者和亚组的进展为 AML 或死亡时间分析的具体数据见表 8 和表 9。单臂临床试验 在欧美国家进行了三项开放、单臂、多中心临床试验,评价本品对任何FAB亚型的MDS患 者的安全性和疗效。一项在北美进行的研究中,99例IPSS评分中危-1、中危-2或高危的患者接受 了本品5天方案的治疗,每4周的第1~5天接受1小时20mg/m2静脉输注(1个疗程)。试验结果与 对照临床试验一致,具体如表10和表11所示。中国临床试验 在中国进行了一项单臂、开放性、多中心临床研究(MYE-3002),用于评价本品治疗中国 MDS 患者的疗效和安全性,并分析其药代动力学。共入组 132 例 18 岁及以上 MDS 患者(符 合法国-美国-英国协作组分类诊断标准[FAB 分型]和 MDS 国际预后积分系统[IPSS]分类为中危 -1、中危-2 及高危者),包括初治和复治患者。患者最初按照 1:1 随机分配到 3 天方案组或 5 天 方案组,在达到 3 天方案组意向性治疗(ITT)分析所需的最低人数(30 例)后,其余受试者 入组 5 天方案组3 天方案组:连续静脉输注 3 小时 15mg/m 2地西他滨,每 8 小时 1 次,连续 3 天,每 6 周重复该治疗周期 1 次。 • 5 天方案组:连续静脉输注 1 小时 20mg/m2地西他滨,从第 1 天至第 5 天每日 1 次,每 4 周重复该治疗周期 1 次。 本研究主要评价终点为总缓解率(完全缓解+骨髓完全缓解+部分缓解),重要的次要终点 是评估总生存率和血液学改善。 受试者中位年龄为 53.9 岁,多数为男性(59%),全部为原发性 MDS。按照 MDS 的 FAB 分类,大部分受试者(62%)患难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB);根据 IPSS 评分分类, 41%为中危-1,43%为中危-2,16%为高危患者。大部分受试者(69%)的 ECOG 体能状态为 1 分。 截至 2011 年 8 月数据,受试者的中位治疗周期为 3。有效性结果显示 23%的受试者达到总 体缓解(完全缓解+骨髓完全缓解+部分缓解),其中 3 天方案组总体缓解率为 26%,5 天方案 组为 22%。总体血液学改善率(完全缓解+骨髓完全缓解+血液学改善)为 40%,其中 3 天方案 组改善率为 44%,5 天方案组为 38%。受试者的一年生存率为 80%,其中 3 天方案组为 83%, 5 天方案组为 78%。
药理毒理1.作用机制:|(1)地西他滨是通过磷酸化后直接掺入DNA,抑制DNA甲基化转移酶,引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。|(2)体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化,在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。|(3)地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化,从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能。|(4)在快速分裂的细胞中,掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用。而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。|2.致癌性,致突变和对生育能力的损伤:|(1)尚未正式进行地西他滨的致癌性研究。在几项体内外试验中观察了地西他滨潜在的致突变作用。地西他滨增加了L5178Y小鼠淋巴瘤细胞的突变发生率,地西他滨治疗小鼠的结肠DNA转基因大肠埃希氏杆菌也发生了突变。地西他滨可引起果蝇幼虫的染色体重排。|(2)在小鼠妊娠第10天单次腹腔注射地西他滨3mg/m2(大约为临床每日推荐剂量的7%),观察地西他滨对胎儿生长发育和生殖能力的影响。与对照组相比,产后所有时间点雄性和雌性小鼠的体重都明显下降。在宫体内就暴露于地西他滨的雌性小鼠与未经药物处理的雄性小鼠交配后,未观察到一致的对生育力的影响。而未用药处理的3月和5月龄雌性小鼠与用药处理的雄性小鼠交配后生育力下降(分别为36%和0%的怀孕率)。|(3)雄性小鼠腹腔注射地西他滨0.15,0.3或0.45mg/m2(大约为临床推荐剂量的0.3%到1%),每周3次,连续7周,结果地西他滨对存活率、体重、血液学指标(血红蛋白和白细胞计数)无影响。在≥0.3 mg/m2剂量观察到睾丸重量下降和组织学异常,以及精子数量的明显减少,当雌性小鼠与其交配后,其怀孕率也下降,早期卯吸收也明显增加。
储藏密封,置阴凉处。