产品介绍1.适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结肠癌(mCRC)患者。
2.既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除或转移性的胃肠道间质瘤(GIST)患者。
用法用量推荐剂量为160mg(4片,每片含40mg瑞戈非尼),每天1次,于每一疗程的前21天口服,28天为一疗程
禁忌对活性物质或辅料有超敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄妇女/男性与女性避孕 必须告知育龄妇女瑞戈非尼可能伤害胎儿。 育龄妇女和男性应在治疗期间和治疗后达8周内确保有效避孕。 妊娠 没有关于瑞戈非尼用于孕妇的数据。 根据作用机制,妊娠期间服用瑞戈非尼疑似伤害胎儿。动物研究显示出生殖毒性(见“药理毒理”)。 妊娠期间不得使用瑞戈非尼,除非明显必要,并且经过仔细考虑对母亲的获益和对胎儿的风险之后,方可使用。 哺乳 目前不清楚瑞戈非尼或其代谢产物是否经人乳排泄。 在大鼠体内,瑞戈非尼或其代谢产物经乳汁排泄。不能排除对母乳喂养婴幼儿的风险。瑞戈非尼可能损害婴儿生 长和发育(见“药理毒理”)。 瑞戈非尼治疗期间必须停止哺乳。 生育力 没有关于瑞戈非尼对人类生育力影响的数据。动物研究的结果表明,瑞戈非尼可损害男性和女性生育力(见“药理 毒理”)。
儿童用药没有瑞戈非尼用于患转移性结直肠癌的儿童人群的相关数据。 尚未确定瑞戈非尼在18岁以下胃肠道间质瘤(GIST)患者中的安全性和有效性。无相关数据。 没有瑞戈非尼用于患肝细胞癌的儿童人群的相关数据。
老年用药在临床研究中,老年患者(年龄在65岁及以上)与青年患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。
药物相互作用CYP3A4和UGT1A9的抑制剂或CYP3A4的诱导剂 体外数据表明,瑞戈非尼由细胞色素CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A9代谢。 酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂,该药(400 mg,给药18天)联合单剂量瑞戈非尼(160 mg,第5天给药)给药, 导致瑞戈非尼的平均暴露量(AUC)增加约33%,活性代谢产物M-2(氮氧化物)和M5(氮氧化物和N-去甲基)的平 均暴露量减少约90%。由于尚未研究CYP3A4活性的强抑制剂(如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康 唑、泰利霉素和伏立康唑)对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响,建议避免同时使用这些药物。 由于尚未研究强UGT1A9抑制剂(如甲灭酸、二氟尼柳和尼氟酸)对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响, 建议瑞戈非尼治疗期间应避免同时给药。 利福平是一种强CYP3A4诱导剂,该药(600 mg,给药9天)联合单剂量瑞戈非尼(160 mg,第7天给药)给药,导 致瑞戈非尼的AUC减少约50%,活性代谢产物M-5的平均暴露量增加3至4倍,活性代谢产物M-2的暴露量没有变化。其 他强CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘)可能也促进瑞戈非尼的代谢。应避免同时服用强 CYP3A4诱导剂,或者应考虑选择无诱导CYP3A4可能性或诱导可能性极小的替代合并用药。 UGT1A1和UGT1A9底物 体外数据表明,瑞戈非尼及其活性代谢产物M-2抑制UGT1A1和UGT1A9介导的葡萄糖醛酸苷化,而M-5仅在体内达 到稳态时的浓度下才抑制UGT1A1。瑞戈非尼给药中断5天后给予伊立替康,导致SN-38(一种UGT1A1的底物和伊立 替康的活性代谢产物)的AUC增加约44%。同时,也观察到伊立替康的AUC增加约28%。这表明联合使用瑞戈非尼可 能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。 乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-糖蛋白底物 瑞舒伐他汀(5 mg)(BCRP的一种底物)单次给药前给予瑞戈非尼(160 mg,共14日),可导致瑞舒伐他汀的暴 露量(AUC)均值升高3.8倍,Cmax升高4.6倍。 此结果表明,瑞戈非尼合并用药可能会增加其他BCRP底物合并用药(如甲氨蝶呤、氟伐他汀及阿托伐他汀)的血 浆浓度。因此,建议密切监测患者因BCRP底物暴露量增加而出现的相关体征及症状。 临床数据表明,瑞戈非尼对于地高辛的药代动力学性质没有影响,因此本品可与地高辛等P-糖蛋白底物合并用药, 不会出现具有临床意义的药物相互作用。 P-糖蛋白和BCRP的抑制剂或P-糖蛋白的诱导剂 体外研究表明活性代谢产物M-2和M-5是P-糖蛋白和BCRP的底物。BCRP和P-糖蛋白的抑制剂和诱导剂可能妨碍 M-2和M-5的暴露。这些发现的临床意义不明。 CYP亚型选择性底物 体外数据表明,在体内达到稳态(峰浓度8.1微摩尔)的浓度下,瑞戈非尼是细胞色素CYP2C8(Ki值0.6微摩尔)、 CYP2C9(Ki值4.7微摩尔)、CYP2B6(Ki值5.2微摩尔)的竞争性抑制剂。对CYP3A4(Ki值11.1微摩尔)和CYP2C19 (Ki值16.4微摩尔)的体外抑制效力不太显著。 为评价瑞戈非尼160 mg给药14天对CYP2C8(罗格列酮)、CYP2C9(S型华法林)、CYP 2C19(奥美拉唑)和CYP3A4 (咪达唑仑)的探针底物的药代动力学影响,实施了一项探针底物临床研究。 药代动力学数据表明,瑞戈非尼可以与CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19底物同时给药,而不会发生有临床 意义的药物相互作用(见“注意事项”)。 抗生素 浓度时间曲线显示,瑞戈非尼及其代谢产物可能经历肝肠循环(见“药代动力学”)。在与新霉素联合使用的情况 下,由于新霉素是一种体内吸收较差、用于根除胃肠微生物菌群的抗菌药物(可能会干扰瑞戈非尼的肝肠循环),尽 管瑞戈非尼的暴露量没有受到影响,但是与瑞戈非尼具有类似体内外药理作用的活性代谢产物M-2及M-5的暴露量则 下降了约80%。与新霉素这种相互作用的临床意义仍有待阐明,但是可能会降低瑞戈非尼的有效性。目前尚未对其他 抗生素在药代动力学方面的相互作用进行研究。 胆盐螯合剂 瑞戈非尼、M-2和M-5可能经历肝肠循环。考来烯胺和考来胶等胆盐螯合剂可能通过形成不溶性复合物与瑞戈非尼 发生相互作用,这种复合物可能影响吸收(或再吸收),从而可能导致暴露量减少。这些潜在相互作用的临床意义不 明,但可能导致瑞戈非尼有效性降低。
临床试验转移性结直肠癌(mCRC)
在标准治疗失败后疾病进展的760例转移性结直肠癌患者中进行的一项国际、多中心、随机(2:1)、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究(CORRECT)中,评估了瑞戈非尼的临床有效性及安全性。
主要有效性终点为总生存期(OS)。次要终点为无进展生存期(PFS)、客观肿瘤应答率和疾病控制率。
患者随机口服160mg的瑞戈非尼,每日一次加最佳支持治疗(N=505),或匹配安慰剂加最佳支持治疗(N=255),28天为一疗程,每一疗程的前21天予以治疗。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
在760例随机化的患者中,中位年龄61岁,61%为男性,78%为高加索人,所有患者ECOG基线体力状态为0或1分。在瑞戈非尼治疗期间11.4%的患者报告PS≥2。中位治疗时间和日剂量以及剂量改变和剂量减少率与接受安慰剂PS≥2的患者(8.3%)的报告相似。大多数PS≥2的患者因疾病进展停止治疗。疾病的原发部位为结肠(65%)、盲肠(29%)或两者皆有(6%)。
多数患者(52%)因转移性疾病接受过3线或更少线的治疗。治疗包括氟嘧啶化疗治疗、一种抗VEGF治疗和一种抗EGFR治疗(如果患者为KRAS野生型)。
瑞戈非尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的总生存期显著延长,风险比0.774(p=0.005178,分层对数秩检验),中位OS分别为6.4个月和5.0个月[95%CI0.636,0.942](见表6和图1)。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗治疗的患者PFS显著增长(风险比:0.494,p<0.000001,见表6)。瑞戈非尼和安慰剂治疗的患者缓解率(完全缓解或部分缓解)分别为1%和0.4%(p=0.188432,单侧)。瑞戈非尼治疗的患者疾病控制率(完全缓解或部分缓解或疾病稳定)显著提高(41.0%和14.9%,p<0.000001,单侧)。
表5:CORRECT研究的有效性结果
*风险比<1有利于瑞戈非尼
**根据研究者的肿瘤缓解评估
另一项Ⅲ期、国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究(CONCUR)在204例以前接受氟嘧啶化疗失败后出现进展的转移性结直肠癌亚洲患者(84.3%为中国患者)中评价瑞戈非尼的有效性和安全性。CONCUR研究中,59.5%的患者以前曾接受过VEGF和/或EGFR靶向药物治疗。主要有效性终点是OS。与安慰剂加最佳支持治疗相比,瑞戈非尼加最佳支持治疗的生存期显著延长,风险比0.550(p=0.000159,分层对数秩检验),中位OS分别为8.8个月和6.3个月[95%CI0.395,0.765]。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗的患者的PFS显著延长(风险比:0.311,p<0.000001),瑞戈非尼组和安慰剂组的中位PFS分别为3.2个月和1.7个月。CONCUR研究中,瑞戈非尼加最佳支持治疗的安全性特征与CORRECT研究中观察到的安全性特征一致。在中国患者中未观察到新的、非预期的安全性问题。
图1:总生存期的Kaplan-Meier曲线(CORRECT)
胃肠道间质瘤(GIST)
在一项国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究(GRID)中评价了瑞戈非尼的临床有效性和安全性,研究对象是经2种酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼和舒尼替尼)既往治疗过的胃肠道间质瘤(GIST)患者。
在144例PFS事件后进行了主要有效性终点无进展生存期的分析(中心设盲评估)。也评估了次要终点,包括进展时间(TTP)和总生存期(OS)(中期分析)。
共199例GIST患者以2:1的比例随机接受160mg瑞戈非尼加最佳支持治疗(N=133)口服一天一次或匹配安慰剂加最佳支持治疗(N=66)治疗3周,然后停止治疗1周。接受瑞戈非尼的平均日剂量为140mg。
患者持续治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。向出现疾病进展的接受安慰剂的患者提供开放性的瑞戈非尼治疗(交叉选择)。接受瑞戈非尼的患者如果出现疾病进展并且研究者认为患者接受瑞戈非尼治疗仍然有临床获益,则提供继续服用开放性的瑞戈非尼的机会。
在199例随机化的患者中,平均年龄58岁,64%为男性,68%为白种人,所有患者ECOG基线体力状态为0或1分。从最近进展或复发至随机化的总中位时间为6周。
瑞戈非尼加最佳支持治疗的PFS比安慰剂加最佳支持治疗要显著延长,风险比0.268[95%CI0.185,0.388],中位PFS分别为4.8个月和0.9个月(p<0.000001)。瑞戈非尼治疗的患者疾病进展或死亡的相对风险比安慰剂治疗的患者下降约73.2%(见表7、图3)。PFS延长具有一致性,与年龄、性别、地区、既往治疗线数、ECOGPS无关。
瑞戈非尼加最佳支持治疗导致TTP显著长于安慰剂加最佳支持治疗,风险比0.248[95%CI0.170,0.364],中位TTP分别为5.4个月和0.9个月(p<0.000001)(见表7)。
OS的HR为0.772(95%CI,0.423,1.408;p=0.199;两组均未达到中位OS);85%的初始随机至安慰剂组的患者接受进展后瑞戈非尼治疗(见表7)。
表6:GRID研究的有效性结果
*风险比<1有利于瑞戈非尼
**NR:未报告
图3:无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
此外,56例安慰剂加最佳支持治疗患者在疾病进展后接受开放性的瑞戈非尼治疗,41例瑞戈非尼加最佳支持治疗患者疾病进展后继续瑞戈非尼治疗。中位PFS(由研究者评估测量)分别为5.0和4.5个月。
肝细胞癌(HCC)
在一项国际多中心、随机化、双盲、安慰剂对照III期研究(RESORCE)中评价了瑞戈非尼针对既往经索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的临床有效性和安全性。
主要有效性终点为总生存期(OS)。次要终点为无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)、客观肿瘤缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)。
共计573名受试者(包括156名中国受试者和417名非中国受试者以2:1的比例随机分组接受瑞戈非尼口服一天一次加最佳支持治疗(BSC)(n=379)或匹配安慰剂加BSC(n=194),治疗3周,随后停止治疗1周。接受的瑞戈非尼平均日剂量为144mg。符合以下要求的患者可入组研究,在索拉非尼治疗期间出现影像学疾病进展,并且肝功能为Child-PughA级。本研究排除了因索拉非尼相关毒性反应永久性终止索拉非尼治疗,或者停药前索拉非尼耐受剂量低于400mg/日的患者。要求患者在索拉非尼末次用药后10周之内进行随机分组。患者持续接受瑞戈非尼治疗,直至出现临床或影像学疾病进展或不可接受的毒性。但经研究者酌情考虑,患者在疾病进展后仍可继续接受瑞戈非尼治疗。
瑞戈非尼治疗组与安慰剂组患者的人口学数据及基线疾病特征具有可比性,所有573例随机分组患者的相关数据显示如下:
·年龄中位值:63岁
·男性:88%
·白种人:36%,亚洲人:41%
·ECOG体能状态评分为0分:66%;ECOG体能状态评分为1分:34%
·Child-PughA级:98%,Child-PughB级:2%
·病因学包括乙型肝炎(38%)、丙型肝炎(21%)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH,7%)
·未见大血管侵犯及肝外肿瘤扩散:19%
·Barcelona临床肝癌(BCLC)B期:13%;BCLCC期:87%
·局部动脉栓塞或化疗灌注操作:61%
·瑞戈非尼治疗前放射治疗:16%
·索拉非尼治疗中位时间:7.8个月
瑞戈非尼组与安慰剂组患者的中位治疗时间分别为3.6个月及1.9个月。
与安慰剂加BSC相比,在BSC基础上增加瑞戈非尼治疗可以显著延长OS,风险比为0.624(95%CI0.498,0.782),分层对数秩检验的p=0.000017,中位OS分别为10.6个月和7.8个月,具有统计学意义(见表7和图4)。
表7:RESORCE研究的有效性结果
§最佳支持治疗
*风险比<1表示有利于瑞戈非尼
**以基于mRECIST的研究者肿瘤缓解评估结果为基础
#缓解率(完全缓解或部分缓解),疾病控制率(完全缓解、部分缓解和疾病稳定维持6周)
中国受试者的总生存期结果符合非中国受试者和总人群的结果。
总生存期结果显示瑞戈非尼具有显著的治疗效应,中国受试者中风险比(HR)为0.652(95%置信区间:0.427,0.993;单侧p=0.022510)。这相当于瑞戈非尼组与安慰剂组相比,死亡的风险下降35%。中国受试者中,瑞戈非尼组与安慰剂组的中位总生存期分别为7.9个月(95%置信区间:6.44,11.30)与4.9个月(95%置信区间:2.89,8.74)。中国受试者从瑞戈非尼治疗的获益与非中国受试者和总人群类似。
中国受试者的总体安全性符合瑞戈非尼已确立的安全性,不良事件符合此类药物的预期,且可通过剂量调整加以处理。总研究人群,包括中国受试者,瑞戈非尼和安慰剂组中,患者自报结局方面未出现具有临床意义的差异。
中国受试者中的有效性和安全性数据与非中国受试者和总人群一致。
药理毒理药理作用 瑞戈非尼是细胞膜结合的和胞内的多种激酶的小分子抑制剂,这些激酶参与正常的细胞功能以及肿瘤发生、肿瘤血管生成、 肿瘤转移和肿瘤免疫等病理过程。体外试验中,瑞戈非尼及其人体主要的活性代谢物 M-2 和 M-5 在临床使用浓度下均可抑制 RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、 BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1 和 CSF1R 等激酶活性。瑞戈非尼抑制大鼠肿瘤组织血管生成,抑制小鼠异种移植 人结直肠癌、人胃肠道间质瘤和肝细胞癌的肿瘤生长,瑞戈非尼能抑制小鼠异种移植和原位移植人结直肠癌模型的肿瘤转移。 毒理研究 一般毒性:在大鼠 26 周重复给药毒性试验中可见剂量依赖性房室瓣增厚,瑞戈非尼在相当于人临床推荐剂量时暴露量 12%的剂 量下,50%的动物出现房室瓣增厚。 大鼠 28 天重复给药毒性试验显示,瑞戈非尼 4mg/kg 时(按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 25%)可见牙质改变及血管 扩张。犬 13 周重复给药毒性试验中,瑞戈非尼 20mg/kg 时(按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 43%)可见相似的牙质改变。 瑞戈非尼可引起动物股骨垢生长板持续生长并增厚。幼龄动物给药后可见更明显的牙齿、骨骼、生殖系统的毒性反应,提示瑞 戈非尼对儿童和青少年有潜在的安全风险。 遗传毒性:瑞戈非尼体外和体内遗传毒性试验结果阴性,瑞戈非尼人体主要代谢产物 M-2 中国仓鼠 V9 细胞染色体畸变试验结 果阳性。 生殖毒性:瑞戈非尼在低于人预期暴露量(临床推荐剂量时)时,引起大鼠、兔的胚胎死亡,并有致畸作用,如泌尿系统、心 脏与大血管、骨骼的畸形发生率增加。妊娠大鼠单次给药的分布试验中,瑞戈非尼胎仔血脑屏障通过率高于母体。胚胎-胎仔发 育毒性试验中,大鼠中瑞戈非尼 1mg/kg(按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 6%)可见胚胎完全丢失(100%重吸收),兔 中 1.6mg/kg(按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 25%)可见胚胎完全丢失(100%重吸收)。 妊娠大鼠器官形成期给予瑞戈非尼,≥0.8mg/kg 组(按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 5%)可见胎仔骨化延迟及骨 骼畸形(如腭裂),发生率呈剂量依赖性增加;≥1mg/kg 组(按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 10%),胎仔的囟门变大; ≥1.6mg/kg 组(按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 5%)胎仔心血管畸形、外观异常、膈疝、肾盂扩张的发生率呈剂量依 赖性增加。 妊娠兔器官形成期给予瑞戈非尼,最低剂量 0.4mg/kg 组(按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 7%)可见室中隔缺陷,≥ 0.8mg/kg 组(按 AUC 计算约人临床推荐剂量的 15%)可见心血管畸形、骨骼异常发生率增加,并可见泌尿系统异常如肾脏/输尿管缺失,肾脏偏小、畸形及位置异常,肾盂积水。两项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,成活胎仔中雄性动物的比例随剂量增加 而降低。 尚未进行瑞戈非尼生育力影响试验。瑞戈非尼在与人临床推荐剂量下有相似暴露量(AUC)的剂量时,可见雄性大鼠肾小 管萎缩、睾丸退化、精囊萎缩、附睾出现细胞碎片、精子减少,雌性大鼠黄体坏死增加。犬重复给药试验中,瑞戈非尼在相当 于人临床推荐剂量时暴露量(AUC)的 83%剂量时,雌雄犬出现与大鼠相似的变化。 致癌性:尚未进行瑞戈非尼致癌性试验。
储藏低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童接触不到的地方。瓶盖中由干燥剂,防止误食。请保持瓶盖紧闭,避免受热及潮湿。