产品介绍本品用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。尚无数据支持可以在该适应症以外的人群使用。
用法用量推荐剂量为1250mg,每日1次,第1~21天服用,与卡培他宾2000mg/d,第1~14天分2次服联用。拉帕替尼,应每日服用1次,不推荐分次服用。饭前1h或饭后2h后服用。如漏服1剂,第2天不需剂量加倍。妊娠级别D,孕妇禁用。是否通过乳汁分泌尚不清楚,哺乳期妇女应停止授乳。老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验,中重度肝损害的患者应酌减剂量。
禁忌对泰立沙及同类过敏患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药有充分证据证明,在对孕早期妇女进行的充分严格的对照研究中未见到对胎儿产生损害(在其后6个月中也未见到危害证据)。
儿童用药尚不明确。
老年用药尚不明确。
药物相互作用在体外拉帕替尼片在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8,并且主要由CYP3A4代谢,抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑,每次0.2 g,2次/d,7 d后可提高拉帕替尼AUC 3~7倍,半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂,每次100 mg,每日2次,3d后改为每次200 mg,每日2次共用17 d,拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运地物,抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度。
临床试验两项转移性患者的随机试验(EGF111438和EGF108919,见后)数据显示,拉帕替尼联合化疗的疗效不如曲妥珠单抗的联合化疗方案。
拉帕替尼不适合用于辅助治疗。
拉帕替尼联合卡培他滨治疗
在一项随机、开放、对照试验中(EGF100151试验)对本品联合卡培他滨治疗乳腺癌的疗效和安全性进行了评价。参加研究的患者需要符合的条件是:ErbB2过表达(IHC+++或经FISH证实过的IHC++)、局部晚期或转移性乳腺癌、既往接受过紫杉类.蒽环类和曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展。
息者随机分为2组,一组用本品1250mg,每天1次(持续应用)联合卡培他滨(2000mg/m2/天第1-14天,每21天1个周期),另一组卡培他滨单药治疗(2500mg/m2/天第1-14天,每21天1个周期)。研究治疗持续至疾病进展或因其他原因退出。主要终点为至肿瘤进展时间(TTP),定义为从随机化至出现肿瘤进展或乳腺癌相关死亡的时间。根据预先设定的中期分析结果,停止了病例入选。399例患者参加了这项研究。患者的中位年龄为53岁,14%患者大于65岁。91%患者为白人。97%患者为IⅣ期乳腺癌,48%为雌激素受体阳性(ER阳性)或孕激素受体阳性(PR阳性),95%患者为ErbB2IHC+++或IHC++(经FISH证实)。大约95%患者以往接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗。
在中期分析4个月后进行了后续有效性分析,结果详见表10、图1和图2。
TTP=至肿瘤进展时间
·在独立评估中大约有30%的患者从最后一次肿瘤评估到数据截止日期时间大于100天。预先设定的评估间隔为42天或84天。
上述疗效分析时,总生存时间数据尚未成熟(32%事件)。但根据TTP结果,允许单用卡培他滨的患者交叉至拉帕替尼与卡培他滨联用组。研究随访2年之后的最终分析数据请见表11。
Cl=置信区间
经独立审核委员会审核,单用卡培他滨组有13例(6%)出现中枢神经系统进展,而联合治疗组出现4例(2%)。(参见【临床试验】中拉帕替尼对CNS转移的影响)。
一项在中国进行的单臂、多中心临床研究(EGF109491试验)评估了本品联合卡培他滨治疗HER2过表达的中国晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。研究总共在中国大陆和香港地区招募了52名受试患者。所有的受试者均为中国女性,中位年龄为50周岁,其中24例已绝经。51例(98.1%)受试者为临床v期,41例(78.8%)受试者有实质性脏器转移/累及。25例(48.1%)肿瘤雌激素和/或孕激素受体为阳性。受试者都接受过蒽环类和紫杉类药物治疗,有33名(63.5%)曾经接受过曲妥珠单抗治疗。该研究获得的主要有效性结果见下表:
在一项Ⅲ期随机对照的临床研究(EGF111438)(N=540)中入组了HER2阳性的晚期乳腺癌患者,患者随机入组到拉帕替尼联合卡培他滨组或曲妥珠单抗联合卡培他滨组,比较2个治疗组对首次复发部位为中枢神经系统(CNS)的发生率的影响。患者随机分为2组,一组用拉帕替尼1250mg,每天1次(持续应用)联合卡培他滨(2000mg/m2/天第1-14天,每21天1个周期),另一组用曲妥珠单抗(每3周1次,初始剂量8mg/kg,维持剂量6mg/kg)联合卡培他滨(2500mg/m2/天第1-14天,每21天1个周期)。随机化由之前是否使用过曲妥珠单抗和之前治疗过转移性疾病的次数(没有或≥1次)来分层。由于中期分析(N=475)表明曲妥珠单抗组疗效更好且CNS复发的发生率很低,研究提前终止。最终分析证实了由于CNS事件发生率很低【拉帕替尼组有8个患者(3.2%)发生CNS转移,曲妥珠单抗组有12个患者(4.8%)发生CNS转移】,无法达到主要终点。(参见【临床试验】中拉帕替尼对CNS转移的影响)。无进展生存期和总生存期的最终结果见表13,最终结果表明曲妥珠单抗组疗效更好。
C1=置信区间
a.PFS定义为从随机化到任何原因造成疾病进展或死亡的最早时间,或到数据截尾时间
b.治疗风险比评估,大于1表明拉帕替尼组比曲妥珠单抗组有更高风险1.PFS事件是任何原因造成疾病进展或死亡,OS事件是任何原因造成死亡
2.NE=未达到中位值.
拉帕替尼对CNS转移的影响,就客观的治疗反应而言,拉帕替尼单药治疗在治疗确诊的CNS转移时疗效微弱。不推荐拉帕替尼用于预防CNS转移。
拉帕替尼联合紫杉类化疗
在一项1期随机对照的临床研究(EGF108919)(N=652)中,入组了HER2阳性的晚期乳腺癌患者,比较了拉帕替尼联合紫杉类化疗之后用拉帕替尼单药组与曲妥珠单抗联合紫杉类化疗之后用曲妥珠单抗单药组用于一线治疗晚期乳腺癌的有效性和安全性。患者随机分为2组:一组用拉帕替尼(1250mg每天1次)联合紫杉醇(80mg/m2每周1次,第1、8天和15天,每4周1个周期)或多西他赛(75mg/m2每3周1次,第1天,每3周1个周期)24周,之后用拉帕替尼单药
(1500mg每天1次);另一组用曲妥珠单抗(每周1次,初始剂量4mg/kg,维持剂量2mg/kg)联合紫杉醇(80mg/m2每周1次,第1、8天和15天,每4周1个周期)或多西他赛(75mg/m2每3周1次,第1天,每3周1个周期)24周,之后用曲妥珠单抗单药(6mg/kg,每3周1次)。由于中期分析表明曲妥珠单抗组疗效优于拉帕替尼组,研究提前终止。最终分析结果证实了这一结论(见表14)。
备注:CI=置信区间
药理毒理甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。 4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼敏感,半抑制浓度为25和32nmol/L,MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感,半抑制浓度在微摩尔级别级别,对于膀胱癌的2种细胞株,RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达),增强顺铂的疗效。 在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
储藏密封,阴凉干燥保存。