产品介绍西达本胺片适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者,详见说明书。
用法用量口服用药,成人推荐每次服药30mg(6片),每周两次,两次服用间隔不应少于3天,早餐后30分钟服用,详见说明书
禁忌对西达本胺或其任何成份过敏患者、妊娠期女性患者、严重心功能不全患者[纽约心脏病学会(NYHA)心功能不全分级IV级],禁用本品
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚未进行西达本胺片用于妊娠妇女的研究。大鼠生殖毒性试验结果显示,在约相当于2倍的人体给药剂量下,西达本胺对怀孕雌鼠具有一定的母体毒性,并可导致胎仔发育迟缓,内脏及骨骼变异率升高,死胎数、着床后丢失率升高及胎仔外观畸形,提示西达本胺对动物胚胎的发育存在毒性作用。
妊娠期间禁止服用西达本胺片。如果患者在妊娠期间服用了本品,或者在用药期间怀孕,应告知患者本品对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受西达本胺片治疗期间避免怀孕。
哺乳期妇女
本品是否经人乳汁分泌尚不确定。建议哺乳期妇女在接受本品治疗时停止哺乳。
儿童用药目前尚未在18岁以下患者中进行西达本胺片的有效性和安全性研究,故不推荐使用。
老年用药对33例T细胞淋巴瘤患者的药代动力学研究结果显示,本品在老年患者(≥65岁)中有药物达峰时间缩短、消除半衰期延长、吸收峰浓度和暴露量增加的趋势,但无统计学上的差异。群体药代动力学分析提示,年龄对西达本胺的药代行为无显著性影响。医生可根据老年患者的综合情况,指导患者用药或进行剂量调整。
药物相互作用目前西达本胺尚未进行正式人体药物相互作用研究。
体外研究显示西达本胺对人肝微粒体CYP450酶各主要亚型均无明显的直接抑制作用。对CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30 μM,对CYP2C8,CYP2D6,CYP3A4(睾酮作为底物)和CYP3A4(咪达唑仑作为底物)的直接抑制作用IC50值分别为4.33,14.9,6.27和2.8 μM,高于本品临床推荐剂量下的稳态峰浓度(0.14 μM)。
体外采用人肝细胞进行CYP450酶诱导试验结果显示,在0.1 μM浓度下,西达本胺对肝细胞CYP3A4和CYP1A2均无诱导作用。在0.5和3 μM浓度下,对CYP1A2的诱导作用分别约为阳性对照的30.2-41.7%和67.74-84.9%,对CYP3A4无影响。
在本品联合紫杉醇和卡铂以非小细胞肺癌为适应症的Ib期临床研究中观察到,西达本胺对紫杉醇(CYP3A4的底物)的体内药代动力学参数无明显影响,紫杉醇或卡铂对西达本胺的体内动力学参数也无明显影响。
药理毒理药理毒理
药理作用
本品为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)亚型选择性抑制剂,主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型,具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑,并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变),进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡,同时对机体细胞免疫具有整体调节活性,诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制,具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化(EMT)等功能,进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。
毒理研究
一般毒性:西达本胺单次给药毒性试验研究结果显示,小鼠经口给药的最大耐受剂量(MTD)大于5 g/kg,犬单次经口给药的最高非致死剂量为0.25 g/kg。
SD大鼠经口给予西达本胺(1.5、4.5、13.5 mg/kg)6个月(4个给药周期,恢复期4周),Beagle犬经口给予西达本胺(0.5、1.5、4.5 mg/kg)6个月(4个给药周期,恢复期4周),至少在一种动物种属出现了胃肠道反应、白细胞系数量降低、眼白内障似病理改变、心电图ST段延长、血糖水平升高及肝细胞糖原储积减少等毒性反应。在中、高剂量给药(即高于人体实际的药物暴露量)的动物中,还出现红细胞系降低、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、脾及胸腺萎缩、心肌灶性坏死及炎细胞浸润、胃肠道淤血与出血、睾丸精原细胞及卵巢卵母细胞的发育与成熟过程受损、慢性前列腺炎、膀胱浆膜层慢性炎细胞浸润及间质性肾炎等毒性反应。在停药一个月后,除大鼠间质性肾炎外,以上所有异常改变均可以得到恢复。在比格犬中的无明显毒性作用剂量(NOAEL)为0.5 mg/kg,相当于70 kg重的人体每次服用20 mg的剂量。大鼠试验未获得NOAEL。
遗传毒性:西达本胺在微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿类动物微核试验中,未显示遗传毒性作用。
生殖毒性:一般生殖毒性研究表明,大鼠经口给予西达本胺,可导致雄鼠精子密度降低,其它生殖关联指标未见明显异常;西达本胺对雌鼠的体重、摄食量、妊娠率、胎盘子宫重、黄体数、着床腺数、活胎数、死胎数、吸收胎数、着床前死
储藏遮光,密封,25℃以下保存。