产品介绍伏立康唑分散片治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
用法用量成人用药:口服给药,首次给药时第一天应给予负荷剂量,以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高(96%),所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。详细剂量:口服,患者体重≥40kg,负荷剂量(第1个24小时),每12小时给药1次,每次400mg(适用于第1个24小时),维持剂量(开始用药24小时以后),每日给药2次,每次200mg;患者体重<40kg,负荷剂量(第1个24小时),每12小时给药1次,每次200mg(适用于第1个24小时),维持剂量(开始用药24小时以后),每日给药2次,每次100mg。
禁忌本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇 目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。 动物实验显示本品有生殖毒性(参见【药理毒理】),但对人体的潜在危险性尚未确定。 伏立康唑不宜用于孕妇,除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。 育龄期妇女 育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。 哺乳期妇女 尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊,否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。
儿童用药在245 例2 岁到<12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性,这些患者在药代动力学研究(87 例儿童患者)和同情性使用项目(158 例儿童患者)中应用了伏立康唑。这245 例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22 例年龄不足2 岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗,报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关):光敏反应(1),心律失常(1),胰腺炎(1),血胆红素升高(1),肝酶升高(1),皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。
老年用药在多剂量给药的治疗研究中,≥65 岁的患者占9.2%,≥75 岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示,老年男性的总暴露量(AUC)和血药峰浓度(Cmax)较年轻男性为高。对10 项伏立康唑治疗研究中552 例患者的药代动力学资料进行分析,结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后,老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是,总的安全性老年人与年轻人相仿,因此无需调整剂量。
药物相互作用详见说明书。
药理毒理作用机制 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属。 微生物学 临床研究表明伏立康唑对曲霉属,包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉;念珠菌属,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放线病菌属,包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈,参见【临床试验】部分)。 其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属,包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属,包括白色毛孢子菌感染。 体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用,包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、荚膜组织胞浆菌。伏立康唑在0.05-2μg/ml的浓度范围,可以抑制大多数的菌株。 体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用,但其临床意义尚不清楚。 治疗前应采集标本进行真菌培养,并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理学检查),以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗,但是一旦获得结果,应据此调整用药方案。 药敏试验方法 曲霉菌属和其他丝状真菌 曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。 念珠菌属 伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会(CLSI)M27微量肉汤稀释法的48小时MIC读数结果或M44纸片扩散法24小时抑菌圈直径读数结果。 微量肉汤稀释法技术:该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度(MIC),通过MIC可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC应采用标准化方法在第48小时测定,该方法需要用微量稀释法(肉汤)的标准接种物浓度和标准伏立康唑粉末浓度的方法。MIC值应按照下表中的折点标准进行解读。 扩散法技术:该定性方法需测量抑菌圈直径,能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度,使用经1微克伏立康唑浸透的纸片在第24小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。 详见药品说明书 敏感指当应用推荐剂量的抗真菌药物时,通常达到的药物浓度可抑制感染部位的菌株。中介指当药物在局部生理浓聚或使用高剂量药物时可有效治疗致病菌株引起的感染。耐药指当使用正常剂量方案时通常可达到的药物浓度不能抑制致病菌株,并且在治疗研究中尚未可靠地证明药物对该菌株感染的临床有效性。 质量控制 标准化药敏试验方法需要使用质控微生物来确保试验操作技术方法的准确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末和1μg纸片来测定的。在动物模型中活性 伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中,对烟曲霉(包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念株菌属[白色念珠菌(包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效,该研究的终点是:感染动物的生存期延长和/或靶器官的真菌负荷减轻。在一项实验中,伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢子菌感染有效。 耐药性 关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。 对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药,则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。 临床前安全性资料 重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似,实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。 生殖研究表明,伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时,对大鼠具有致畸作用,对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中,给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后,大鼠妊娠时间延长,分娩时间延长,引起难产导致母鼠死亡,围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿,伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性,其中包括降低雌二醇的水平。 致癌作用、致突变作用和生殖损害 在大鼠和小鼠中进行了为期2年和伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服6,18或50mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2计算,分别给予0.2,0.6或1.6倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤,在给予6mg/kg和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10,30或100mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2计算,分别给予0.1,0.4或1.4倍常用维持剂量的伏立康唑,在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤,在给予1.4倍常用维持剂量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。 在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑。可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在Ames试验、CHO试验,小鼠微核试验或DNA修复试验(非常规DNA合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。 初步研究结果显示50mg/kg或1.6倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降,但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。 致畸性 参见【注意事项】。
储藏密闭,25℃以下保存。