产品介绍西地那非适用于治疗勃起功能障碍。
用法用量1.对大多数患者,推荐剂量为50mg,在性活动前约1小时按需服用;但在性活动前0.5~4小时内的任何时候服用均可。
2.基于药效和耐受性,剂量可增加至100mg(最大推荐剂量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在没有性刺激时,推荐剂量的西地那非不起作用。
3.下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关:年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化,增加80%)、重度肾损害(肌酐清除率<30ml/min,增加100%)、同时服用强效细胞色素P4503A4抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、红霉素 (增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率,故这些患者的起始剂量以25mg 为宜。一项在无HIV 感染的健康受试者中进行的研究表明,Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高。鉴于此,建议同时服用Ritonavir的患者,每48小时内用药剂量最多不超过25mg。西地那非可增强硝酸酯的降压作用,故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者,禁服西地那非。需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时,西地那非治疗前,患者已应用α;受体阻滞剂治疗达到稳定状态,而且西地那非应该从最低剂量开始服用。
禁忌1.由于已知的本品对一氧化氮/cGMP 途径的作用,西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用任何剂型 硝酸酯的患者,无论是规律服用或间断服用,均为禁忌症。 2.患者服用西地那非后,何时可以安全地服用硝酸酯类药物(如需要)目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料,单剂口服100mg,24 小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml(峰值血药浓度约为440 ng/ml 。以下患者服药24 小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3~8 倍:年龄65 岁以上、肝损害(如肝硬化)、严重肾损害(肌酐清除率30ml/min 以下)、同时服用细胞色素P4503A4 的强抑制剂如红霉素等。尽管服药24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度,但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。 3.已知对本品中任何成份过敏的患者禁用
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女禁用
儿童用药儿童禁用
老年用药健康老年志愿者(≥65 岁)的西地那非清除率降低。鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件的发生,故起始剂量以25mg 为宜。
药物相互作用其他药物对西地那非的作用 体外实验:枸橼酸西地那非片代谢主要通过细胞色素P450(CYP)3A4(主要途径)和2C9(次要途径)。故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除,而这些同功酶的诱导剂会增加西地那非的清除,而这些同功酶的诱导剂会增加西地那非的清除。红霉素或CYP3A4的强效抑制剂(如沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑)以及CYP的非特异性抑制物如西咪替丁,与西地那非合用时,与西地那非血浆水平升高相关。 体内试验:健康志愿者同时服用枸橼酸西地那非片50mg和西咪替丁(一种非特异性细胞色素P450抑制剂)800mg,导致血浆西地那非浓度增高56%。 当单剂西地那非100mg与CYP3A4的中等抑制剂红霉素(500mg一日两次,共5天达到稳态)合用时,西地那非的药时曲线下面积(AUC)升高182%。此外,在健康男性志愿者进行的一项研究中,当HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦(另一种CYP4503A4抑制剂)达稳态时(1200mg,一日三次),服用单剂100mg西地那非则后者的Cmax提高140%,AUC增加210%。西地那非不影响沙奎那韦的药代动力学。酮康唑和伊曲康唑等更强效的CYP4503A4抑制剂,上述作用可能更大。临床试验的人群药代动力学数据亦表明,当与CYP4503A4抑制剂(如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时,西地那非的清除率降低(见【用法用量】)。 在健康男性志愿者进行的另一项研究中,当HIV蛋白酶抑制剂利托那韦(为CYP450的高效抑制剂)达稳态时(500mg,一日两次),单剂服用100mg西地那非则后者Cmax提高300%(4倍),AUC增加1000%(11倍)。服药24小时后,血浆西地那非浓度仍接近200ng/ml,而单用西地那非时仅约5ng/ml。这与利托那韦对很多CYP450底物有显著作用一致。枸橼酸西地那非片不影响利托那韦的药代动力学(见【用法用量】)。 虽然没有研究西地那非与其他蛋白酶抑制剂合用后的相互作用,但可以预测合用后会提高西地那非的血浆浓度水平。 一项男性健康志愿者的研究发现,联合应用稳态剂量的西地那非(80mg,每日三次)与稳态剂量的内皮素受体拮抗剂波生坦(125mg,每日两次,一种CYP3A4、CYP2C9的中等强度诱导剂,也可能是细胞色素P4502C19的中等强度诱导剂)时,西地那非AUC下降63%,西地那非Cmax下降55%。西地那非可使波生坦的AUC增加50%,Cmax提高42%。可以预测,同时服用强效CYP3A4诱导剂如利福平会引起血浆西地那非水平更多地下降。 单剂抗酸药(氢氧化镁/氢氧化铝)对枸橼酸西地那非片的生物利用度没有影响。 在健康男性志愿者中,尚无证据表明阿奇霉素(每天500mg,共3天)会影响西地那非或其主要循环代谢产物的AUC、Cmax、Tmax、清除速率常数或半衰期。 临床试验中患者的药代动力学数据显示,CYP4502C9抑制剂(如甲苯磺丁脲,华法林)、CYP4502D6抑制剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,三环抗抑郁药)、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等,对西地那非的药代动力学没有影响。袢利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物(N-去甲基西地那非)的AUC增加62%,而非选择性β-受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。 西地那非对其他药物的作用 体外实验:枸橼酸西地那非片是一种细胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4(IC50>150μM)的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM,故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。 体内试验:高血压患者同时服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg或10mg,仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg,舒张压平均进一步降低7mmHg。 未发现经CYP4502C9代谢的甲苯磺丁脲(250mg)和华法林(40mg)与西地那非有明显的相互作用。 西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血时间延长。 西地那非与酒精同服时对血压的影响 健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时,西地那非(50mg)不增强酒精(0.5g/kg) 的降压作用。酒精单用时收缩压最大降低17.4mmHg,而当同时服用西地那非时收缩压最大降低18.5mmHg。酒精单用时舒张压最大降低11.1mmHg,而当同时服用西地那非时舒张压最大降低17.2mmHg。未见体位性头晕或体位性低血压的报告。该试验未评估西地那非最大推荐剂量100mg。 一项健康男性志愿者的研究表明:西地那非(100mg)不影响HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦和利托那韦稳态时的药代动力学,后两者都是CYP4503A4的底物。 稳态剂量的西地那非(80mg,每日三次)引起波生坦(125mg,每日两次)的AUC增加50%,Cmax提高42%。 合并服用硝酸甘油时西地那非对血压的影响 健康志愿者单剂量口服西地那非100mg的药动学试验表明,24h后血浆中西地那非的含量约为2ng/mL(峰浓度约为440ng/mL)。对于年龄大于65岁,肝损害(如肝硬化),严重肾损害(清除率<30mL/min),同时服用红霉素或CYP3A4强抑制剂的患者,服用24h后血浆中西地那非的含量较健康志愿者高3-8倍。尽管24h后血浆中西地那非的含量远低于峰浓度,同时服用硝酸盐类的安全性尚未可知。 同时服用α受体阻断剂时西地那非对血压的影响 在三项药物相互作用的研究中,接受多沙唑嗪治疗达稳定状态的良性前列腺增生(BPH)患者同时服用α受体阻滞剂多沙唑嗪(4mg和8mg)和西地那非(25mg、50mg或100mg),在这些研究人群中,观察到仰卧位血压平均各进一步降低7/7mmHg、9/5mmHg和8/4mmHg,而立位血压平均各进一步降低6/6mmHg、11/4mmHg和4/5mmHg。如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪(4mg),在服药后1~4小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告,包括头晕、头晕目眩,而无晕厥。给予α受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。因此,西地那非剂量如超过25mg,不应在服用α受体阻滞剂4小时之内服用。安全性数据库分析显示,西地那非与或不与降压药物同服,患者的副作用无差异。 三项双盲、安慰剂对照,随机,双交叉试验评估了西地那非与一种α肾上腺素能阻滞剂——多沙唑嗪的相互作用。 研究1:西地那非和多沙唑嗪 一项双周期交叉单剂量口服100mg西地那非或安慰剂的试验纳入4名患良性前列腺增生的健康男性。受试者至少连续14天服用多沙唑嗪,之后同时服用100mg西地那非或安慰剂。综合这4位受试者的数据(详见下表),西地那非的剂量减至25mg。之后,17名受试者服用25mg西地那非或安慰剂并同时服用多沙唑嗪4mg(15名)或8mg(2名)。受试者平均年龄为66.5岁。 17名服用25mg西地那非或安慰剂的受试者,扣除安慰剂后收缩压基线(95%CI)平均最大降低值如下: 同时服用25mg西地那非或安慰剂加多沙唑嗪的受试者,直立收缩压相对基线的平均变化值如图1所示。 给西地那非或安慰剂前或给药后15min、30min、45min、1、1.5、2、2.5、3、4、6和8h测量血压。极端值定义为有一个或多个时间点的直立收缩压<85mmHg或直立收缩压较基线降低>30mmHg。服用25mg西地那非的受试者的直立收缩压均不低于85mmHg。该组未见与血压相关的严重不良事件的报告。 该试验第一部分服用100mg西地那非的4名受试者,有一例与血压相关的严重不良反应事件(服药35分钟后出现体位性低血压并持续8小时),两例可能与血压相关的轻度不良反应(服药后1小时出现头晕、头痛及疲劳,服药后4小时出现头晕、头昏目眩、恶心)。未有晕厥报告。4名受试者卧位和直立收缩压的平均最大基线降低值分别是14.8mmHg和21.5mmHg。其中有2名的直立收缩压<85mmHg,1名是低基线直立收缩压,另1名是基线直立性低血压。 研究2:西地那非和多沙唑嗪 一项双周期交叉单剂量口服50mg西地那非或安慰剂的试验纳入20名患良性前列腺增生的健康男性。受试者至少连续14天服用多沙唑嗪,之后同时服用50mg西地那非或安慰剂。多沙唑嗪剂量为4mg(17名)或8mg(3名)。受试者平均年龄为63.9岁。 20名受试者服用50mg西地那非,但只有19名服用安慰剂。一名患者因为出现低血压不良事件而终止了试验,该患者在试验期间服用一种强力扩血管剂米诺地尔。 19名服用西地那非或安慰剂的受试者,扣除安慰剂后收缩压基线(95%CI)平均最大降低值如下: 同时服用50mg西地那非或安慰剂加多沙唑嗪的受试者,直立收缩压相对基线的平均变化值如图2所示。 血压测量的时间点与多沙唑嗪的第一个试验一致。有2名受试者的直立收缩压<85mmHg。这2名受试者被报告发生中度不良反应事件,服用50mg西地那非1小时后出现低血压,约7.5小时缓解。有1名受试者服用50mg西地那非后直立收缩压的基线降低值>30mmHg,另1名受试者服用50mg西地那非或安慰剂后直立收缩压的基线降低值均>30mmHg。未见与血压可能相关的严重不良事件的报告。没有晕厥报告。 研究3:西地那非和多沙唑嗪 一项三周期交叉单剂量口服100mg西地那非或安慰剂的试验纳入20名患良性前列腺增生的健康男性。第一周期试验,受试者至少连续14天服用多沙唑嗪(开放式标签),之后同时服用50mg单剂量西地那非及多沙唑嗪。如果受试者未能完成第一剂量周期则终止试验。如果受试者顺利完成之前的多沙唑嗪相互作用试验且未出现明显血液动力学不良事件则跳过剂量第一周期。剂量第一周期后服用多沙唑嗪至少7天,之后服用100mg西地那非或安慰剂并同时服用多沙唑嗪4mg(14名)或8mg(6名)。受试者平均年龄为66.4岁。 共筛选25名受试者。在第一周期研究时终止2名,1名未通过剂量预筛选试验,另1名在服用50mg西地那非30分钟后出现中等不良事件—症状性低血压。最终参与试验的20名受试者,其中13名顺利完成第一周期试验,7名顺利完成之前的多沙唑嗪试验(使用50mg的西地那非)。 20名服用100mg西地那非或安慰剂的受试者,扣除安慰剂后收缩压基线(95%CI)平均最大降低值如下: 同时服用100mg西地那非或安慰剂加多沙唑嗪的受试者,直立收缩压相对基线的平均变化值如图3所示。 血压测量的时间点与多沙唑嗪的前述试验一致。有3名受试者的直立收缩压<85mmHg。这3名受试者均在服用100mg西地那非后出现轻度不良事件,在直立收缩压降低的同时伴随血管扩张和头晕目眩。有4名受试者服用100mg西地那非后直立收缩压的基线降低值>30mmHg,1名受试者服用安慰剂后直立收缩压的基线降低值>30mmHg,1名受试者服用100mg西地那非或安慰剂后直立收缩压的基线降低值均>30mmHg。未见与血压可能相关的严重不良事件的报告,有1名报告服用50及100mg西地那非时均出现中等程度的血管扩张。没有晕厥报告。 与抗高血压药同时服用时西地那非对血压的影响 西地那非100mg与氨氯地平5mg或10mg一起口服,对高血压患者,卧位收缩压和舒张压平均降低8mmHg和7mmHg。 与酒精同时服用时西地那非对血压的影响 健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时,50mg西地那非不影响酒精(0.5/kg)对健康志愿者(平均最大血液酒精含量为0.08%)的降压作用。酒精单用时收缩压最大降低17.4mmHg,而与西地那非合用时最大降低18.5mmHg。酒精单用时舒张压最大降低11.1mmHg,而与西地那非合用时最大降低17.2mmHg。未见体位性头晕或直立性低血压的报告。该实验未考察西地那非最大推荐剂量100mg。
药理毒理药理作用 本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐,一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。 作用机制 阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶,导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高,使得海绵体内平滑肌松弛,血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用,但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局部NO释放时,西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平,松弛平滑肌,血液流入海绵体。在没有性刺激时,推荐剂量的西地那非不起作用。 体外实验显示西地那非对PDE5具有选择性。它对PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强(是对PDE6作用的10倍,对PDE1作用的80多倍、对PDE2,PDE3,PDE4,PDE7,PDE8,PDE9,PDE10,PDE11作用的700多倍)。西地那非对PDE5的选择性大约为对PDE3的4000倍,由于后者与心肌收缩力的控制有关,故该特点有重要的意义。西地那非对PDE5的作用约是对PDE6作用的10倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶,与视网膜的光转化通路有关。西地那非对PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。 除人海绵体平滑肌外,在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。西地那非对这些组织中PDE5的抑制,可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)以及舒张外周动静脉(体内实验)的基础。 西地那非对勃起反应的作用:对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8个双盲、安慰剂交叉对照试验中,经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现:服用西地那非后,性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现,勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示,药效可持续至4小时,但反应较2小时时弱。 西地那非对血压的影响:健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg,导致坐位血压下降(收缩压/舒张压平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。服药后1-2小时坐位血压下降最明显,服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg或100mg西地那非对血压的影响相似,故在此剂量范围内,这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大(见【禁忌】)。 西地那非对心脏参数的影响 正常男性志愿者单剂口服本品至100mg,未发生有临床意义的心电图改变。 相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中,8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下,分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非。该试验结果见表4。静息状态下,患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100mg西地那非的平均峰值血药浓度高2-5倍,但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。 表4稳定性缺血性心脏病患者 静脉注射西地那非40mg后的血流动力学资料 在一项血液动力学影响研究中,14名严重冠状动脉疾病(CAD)患者(至少一条冠状动脉狭窄>70%)单次口服100mg西地那非后,平均静息收缩压和舒张压分别比基线降低7%和6%。平均肺收缩压降低9%。未提示西地那非对心输出量有影响,也不会损害通过狭窄冠状动脉的血流,从而可改善(约13%)腺苷诱导的冠状动脉血流储备(在狭窄动脉和对照动脉)。 在一项双盲试验中,144例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前1小时随机给予单剂量安慰剂或100mg西地那非。与服用单剂安慰剂相比,服用单剂100mg西地那非的可评估患者在平板运动试验中的持续时间达到有统计学意义的显著延长(19.9秒;95%置信区间:0.9-38.9秒)。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组(N=70)和安慰剂组的限制性心绞痛平均发作时间(通过基线调整)分别为423.6秒和403.7秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。 在患有勃起功能障碍和动脉高压并同时服用两种或多种降压药的男性患者(N=568)人群中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的灵活剂量研究(西地那非最大剂量为100mg)。西地那非可改善71%男性的勃起情况,而安慰剂组仅为18%;西地那非组62%的性交尝试获得成功,而安慰剂组仅为26%。不良事件发生率与在其他患者人群,以及服用3种或更多种降压药的受试者人群中观察到的结果一致。 西地那非对视觉的影响:单剂口服100mg和200mg药物后,经Farnsworth-Munsell-100色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常,其发生与剂量相关;峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6的抑制作用一致。PDE6参与视网膜中的光传导。研究表明,服用2倍于最大推荐剂量的药物时,本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。 在一项针对已确诊患有早期年龄相关性黄斑部变性患者(n=9)的安慰剂对照、交叉性研究中,西地那非(单剂,100mg)耐受良好,并在视觉测试(视觉灵敏度、阿姆斯勒方格表、辨色能力、交通灯模拟、Humphrey视野分析仪和光应力)中未发现显著的临床变化。 疗效 已在最长为期6个月的21项随机、双盲、安慰剂对照试验中评估西地那非的疗效和安全性。有超过3000名19-87岁ED患者(包括器质性、心理性和混合性)服用西地那非。通过总体评估问题、勃起情况日记以及国际勃起功能指数问卷(IIEF,经验证的性功能调查问卷)和伴侣调查问卷评估疗效。 在全部21项研究以及长期扩展研究(为期1年)中,根据达到和维持性交所需勃起的能力,验证了西地那非的疗效。在固定剂量研究中,报告治疗后勃起功能改善的患者比例分别为62%(25mg)、74%(50mg)和82%(100mg),而安慰剂组则为25%。除了改善勃起功能外,IIEF分析表明西地那非治疗还可改善性高潮水平、提高性交满意度和总体满意度。 在所有研究中,报告西地那非有改善作用的患者中,59%为糖尿病患者,43%为根治性前列腺切除术患者,83%为脊髓损伤患者(安慰剂组则分别为16%、15%和12%)。 毒理研究 遗传毒性:西地那非在以下检测中均为阴性:细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。 生殖毒性:雌性大鼠给药36天、雄性大鼠给药102天,高达60mg/kg体重/天的西地那非(该剂量所达到的AUC值为人类男性AUC的25倍以上),未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非100mg后,精子的活动力和形态未受影响。 在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达200mg/kg体重/天西地那非,未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按mg/m2计算,分别相当于50kg受试者MRHD的20倍和40倍。在大鼠产前和产后的发育实验中,给药36天,安全剂量(NOAEL)为30mg/kg体重/天。非妊娠大鼠在这一剂量下的AUC约为人类AUC的20倍。对妊娠或哺乳期妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。 致癌性:雄性和雌性大鼠西地那非给药24个月,用药剂量分别使其体内的非结合西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下面积(AUCs)达到男性服用人类最大推荐剂量(MRHD)100mg时这一指标的29倍和42倍时,未见致癌性。小鼠西地那非给药18-21个月,当剂量高达10mg/kg体重/天(最大耐受剂量(MTD)),即按mg/m2计算约为MRHD的0.6倍时,未见致癌性。
储藏密封,30℃以下保存。