产品介绍单药治疗
本品配合饮食控制和运动,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。
与二甲双胍联用
当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
与胰岛素联用
本品配合饮食控制和运动,用于改善经一种磺脲类药物单药治疗或经一种磺脲类药物联合二甲双胍治疗后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者的血糖控制。
用法用量本品单药或与二甲双胍联合治疗、或与磺脲类药物联合治疗(加用或不加用二甲双胍)或与胰岛素联合治疗(加用或不加用二甲双胍)的推荐剂量为 100 mg,每日一次。本品可与或不与食物同服。
当本品与一种磺脲类药物或胰岛素联合用药时,需考虑降低剂量磺脲类药物或胰岛素的剂量,以降低磺脲类药物或胰岛素导致的低血糖风险。(见注意事项,与一种磺脲类药物或胰岛素联合用药时的低血糖)
肾损害的患者
在开始本品治疗前应评估肾功能,并在开始治疗后应进行定期评估。
轻度肾损害患者(肾小球滤过率[egr ≥ 60 ml/min/1.73m2<90 ml/min1.73m2 服用本品时,不需要调整剂量。
中度肾损害的患者(eFR45 ml/min/1.73m2 且<60 ml/min/1.73m2)服用本品时,不需要调整剂量。
中度肾损害的患者(e30 ml/min/1.732 且<45 ml/min/1.73m 服用本品时,剂量调整为 50 mg,每日一次。
重度肾损害的患者(egfr ≥ 15 ml/min/1.7m2 且<30 ml/min/1.73m2)或终末期肾病(ESRD)患者(efr<15 ml/min/1.3m2)包括需要血液透析或腹膜透析的患者,服用本品时,剂量调整为 25 mg,每日一次,。服用本品不需要考虑透析的时间。
禁忌对本品中任何成份过敏者禁用。(参见注意事项,超敏反应和不良反应,上市后经验。)
孕妇及哺乳期妇女用药在胚胎器官形成期,大鼠和家兔口服给予西格列汀的剂量分别高达250mgkg和125mg/kg时未产生畸形(按照成人每日推荐剂量100mg计算,分别达人体暴露量的32倍和22倍)。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg时,观察到胚胎肋骨畸形(缺失.发育不全和波状肋骨)的发生率有轻度升高(按照成人每日推荐剂量100mg计算,大约是人体暴露量的100倍)。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg时,观察到雄性和雕性后代断奶前平均体重有轻微降低,雄性后代断奶后体重增加。然而,动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。 目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究;因此,本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物-样,不建议在怀孕女性中使用本品。 西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此,本品不宜应用于哺乳期女性。
儿童用药目前,尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。
老年用药临床研究中,本品在老年患者(> 65岁)中使用的安全性和有效性与较年轻的患者(<65岁)是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。老年患者更易存在肾功能不全:同其他年龄患者-样,对于严重肾功能不全患者需进行剂量调整(见用法用量.“肾功能不全的患者”的部分)。
药物相互作用在药物相互作用研究中,西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响:二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据,西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据,西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。 在2 型糖尿病患者中,二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。 在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示,联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物,其中包括降胆固醇药物(例如:他汀类药物、贝特类药物、依折麦布);抗血小板药物(例如:氯吡格雷);抗高血压药物(例如:ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪);镇痛剂和非甾体类抗炎药(例如:萘普生、双氯芬酸、塞来考昔);抗抑郁药物(例如:布普品、氟西汀、舍曲林);抗组胺类药物(例如:西替利嗪);质子泵抑制剂(例如:奥美拉唑、兰索拉唑)以及治疗勃起功能障碍的药物(例如:昔多芬)。 地高辛与西格列汀联合使用时,前者的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC,11%)以及平均血浆峰浓度(Cmax,18%)略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。 (详见包装内部说明书)
药理毒理药理作用 西格列汀二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂,在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),由肠道全天释放,并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。在2型糖尿病动物模型中,GLP-1或DPP-4抑制剂治疗可以改善胰腺β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高,组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外,GLP-1还可以抑制胰腺a细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成,从而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依赖性,当血糖浓度较低时,GLP-1不会促进胰岛素释放,也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时,GLP-1和GIP促进胰岛素释放的作用增强。此外,GLP-1不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1和GIP的活性受到DPP4酶的限制,后者可以快速水解肠促胰岛激素,产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素,从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平,西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2型糖尿病患者,胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同,即使在葡萄糖水平较低时,磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌,从而在2型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP4酶抑制剂,在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8或DPP-9。药效学在2型糖尿病患者中,单次口服本品可在24小时内抑制DPP-4酶活性,从而使活性GLP-1和GIP的循环浓度升高2至3倍.增加胰岛素和C肽的血浆水平.降低胰高糖素水平.降低空腹血糖并减少口服葡萄糖负荷或进食后的血糖波动。在二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的2型糖尿病患者参加的临床研究中,接受西格列汀每日100mg(50mg,每日两次)和二甲双胍联合治疗的患者的全天血糖水平显著低于接受安慰剂联合二甲双胍治疗的患者(参见图1)。图1:经过为期4周的西格列汀50mg,每日两次联合二甲双胍或安慰剂联合二甲双胍治疗后的24小时血糖曲线为期18周和24周的期临床研究中,本品每日100mg.在2型糖尿病患者中能够显著改善β细胞功能,后者可通过若干指标进行评估,包括HOMA-β(稳态模式评估法胰岛素分泌指数).胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的β细胞反应性。在1I期临床研究中,本品50mg,每日两次的降血糖疗效不优于本品100mg,每日一次。在健康成人受试者参加的随机化、安慰剂对照、双盲.双模拟、4阶段交叉设计研究中,研究者比较了西格列汀和二甲双胍联合治疗以及西格列汀单药治疗,二甲双胍单药治疗或安慰剂对餐后活性GLP-1.总GLP-1和血糖浓度的影响,每种治疗方案为期2天。与安慰剂相比,受试者单独服用西格列汀或单独服用二甲双胍后,餐后4小时的加权平均活性GLP-1浓度增加约2倍。受试者接受西格列汀和二甲双胍联合治疗对活性GLP-1浓度的效应具有叠加作用,相比安慰剂增加活性GLP-1浓度约4倍。西格列汀单药治疗仅增加活性GLP-1浓度,表明它对DPP-4的抑制作用,而二甲双胍单药治疗可程度相似地增加活性和总GLP-1浓度。这些数据与药物增加活性GLP-1浓度的不同机制相-致。这项研究的结果还证明,西格列汀而不是二甲双胍,可以增加活性GIP浓度。在健康受试者参加的研究中,本品不会降低血糖水平或导致低血糖,表明药物的促胰岛素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依赖性。 毒理研究 重复给药:犬经口给予西格列汀,每日2.10和50mg/kg,连续53周,试验中未见不良反应剂量为10mg/kg,按照成人每日推荐剂量100mg计算,上述剂量水平大约相当于人体暴露量的6倍。50mg/kg组的犬,出现了一过性与给药相关的体征,其中包括张口呼吸、流涎症.呕吐白色泡沫、共济失调、震颤.活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第14~27周,50mg/kg组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。在毒性试验第53周未见发生骨骼肌退化,提示这--变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量50mg/kg的动物全身暴露量为人体暴露量的26倍。 遗传毒性:西格列汀未显示遗传毒性。 生殖毒性:在雄性和雌性大鼠交配前和交配过程中,西格列汀经口给予剂量达每日1000mg/kg/日(按照成人每日推荐剂量100mg计算,大约相当于人体暴露量的100倍),未见药物对生育力存在不良作用。大鼠经口给药剂量达1000mg/kg/日时,观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形(缺失、发育不全和波状肋骨)发生率轻度升高。大鼠在给予西格列汀250mg/kg/日(按照成人每日推荐剂量100mg计算,大约相当于是人体暴露量的32倍).兔在给予125mg/kg/日(按照成人每日推荐剂量100mg计算,大约相当于是人体暴露量的22倍)时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。 致癌性:小鼠2年经口给予西格列汀500mg/kg时,未见肿瘤发生率增加。大鼠2年经口给予西格列汀,剂量为50.150和500mg/kg/日,在500mg/kg/8组雄性大鼠中,可见肝腺瘤和肝癌发病率增加;在500mg/kg/日组雌性大鼠中,可见肝癌发病率增加。500mg/kg/B组按照成人每日推荐剂量100mg计算,大约相当于人体暴露量的58倍,此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日150mg/kg/日(按照成人每日推荐剂量100mg计算,大约相当于人体暴露量的19倍)。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关,因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用。这一发现对人类临床使用的意义不明。
储藏30℃以下保存。