产品介绍本品适用于病毒复制活跃,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
用法用量患者应在有经验的医生指导下服用本品。
推荐剂量:成人和16岁以上青年口服本品,每天一次,每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次,每次1.0mg(0.5mg 两片)。本品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。
肾功能不全: 在肾功能不全的患者中,恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分钟的患者(包括接受血液透析或CAPD治疗的患者)应调整用药剂量。
1)肌酐清除率大于等于50ml/min ,通常剂量为每日一次,每次 0.5mg,拉米夫定治疗失效 (1.0mg)者,每日一次,每次1.0mg。
2)肌酐清除率30至50ml/min,通常剂量为每日一次,每次0.25mg,拉米夫定治疗失效(1.0mg)者,每日一次,每次0.5mg。
3)肌酐清除率10至30ml/min,通常剂量为每日一次,每次0.15mg,拉米夫定治疗失效(1.0mg)者,每日一次,每次0.3mg。
4)血液透析后或CAPD,通常剂量为每日一次,每次0.05mg,拉米夫定治疗失效(1.0mg)者,每日一次,每次0.1mg。
肝功能不全肝功能不全患者无需调整用药剂量。
禁忌对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后,方可使用本品。
目前尚无资料提示本品能影响 HBV 的母婴传播,因此,应采取适当的干预措施以防止新生儿感染 HBV。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚,所以不推荐服用本品的母亲哺乳。
儿童用药16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。
老年用药由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究,尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄,在肾功能损伤的患者中,可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降,因此应注意药物剂量的选择,并且监测肾功能。
药物相互作用体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时,恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时,恩替卡韦不诱导人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且,同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。
研究恩替卡韦与拉米夫定,阿德福韦和替诺福韦的相互作用时,发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。
由于恩替卡韦主要通过肾脏清除,服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时,服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
药理毒理药理作用 微生物学 作用机制 恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物,对乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作 用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时。通过与 HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三 磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性:(1)HBV 多聚酶的启动; (2)前基因组 mRNA 逆转录负链的形成;(3)HBV DNA 正链的合成。恩替卡韦 三磷酸盐对细胞的 α、β、δDNA 多聚酶和线粒体 γDNA 多聚酶抑制作用较弱,Ki 值为 18 至大于 160μM。 抗病毒活性 在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类 HepG2 细胞中,恩替卡韦抑制 50%病毒 DNA 合成所需浓度(EC50)为 0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株 (rtL180M, rtM204V)的 EC50中位值是 0.026μM(范围 0.01 至 0.059μM)。 在 HBV 体外联合用药分析中,发现在大范围浓度内阿巴卡韦,去羟肌苷,拉 米夫定,司他夫定,替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗 HBV 活性均无拮抗作 用。在体外 HIV 抗病毒分析中,恩替卡韦在微摩尔级浓度时,对这六种核苷类逆 转录酶抑制剂(NRTI)或恩曲他滨的抗 HIV 作用仍然没有影响。 抗 HIV 病毒活性全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的 I 型人类免疫缺陷病 毒株(HIV-I)的抑制活性,在不同细胞及实验条件下获得的 EC50值范围是 0.026 到>10M;当病毒水平降低时观察到更低的 EC50值。在细胞培养中,恩替卡韦在微 摩尔浓度水平时可选择出 HIV 逆转录酶的 M184I 位点置换,在恩替卡韦高浓度水 平时证实了抑制作用。含 M184V 位点置换的 HIV 变异株对恩替卡韦失去敏感性。 耐药性 细胞培养 位于逆转录酶区有 rtM204I/V 和 rtL180M 位点置换的拉米夫定耐药株 (LVDr) 对恩替卡韦的敏感性较 HBV 野毒株下降了 8 倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸 rtT184,rtS202 和/或 rtM250 位点改变的,在细胞培养还发现,对恩替卡韦的敏感 性降低。合并额外(rtT184A,C,F,G,I,L,M 或 S;rtS202 C,G 或 I;和/或 rtM 250I,L 或 V)位点置换的临床分离株与野毒株相比,对恩替卡韦的敏感性进一步降低了 16 至 741 倍。单独出现 rtT184,rtS202 和 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对 恩替卡韦的敏感性仅有适度影响,在超过 1000 例没有拉米夫定耐药位点置换的患 者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现,耐药性是通过改变 HBV 逆转录酶减 少竞争结合而介导的,耐药的 HBV 毒株复制能力减弱。含有 rtL180M 加 rtM204V 的拉米夫定耐药菌株与氨基酸置换 rtA181C 相结合,使恩替卡韦表型易感性降低 16 至 122 倍。 交叉耐药 在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩 替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异(rtM204I/VrtL180M)的乙型肝炎 病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204I/VrtL180M、 rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异,与拉米夫定和替比夫定的耐药有关,也导致对 恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中,发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿 德福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。 毒理研究遗传毒性 恩替卡韦可致人淋巴细胞染色体断裂。在Ames试验(使用伤寒杆菌、大肠埃 希菌、使用或不用代谢激活剂)、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验 中,恩替卡韦无致突变作用。恩替卡韦在大鼠经口给药微核实验和DNA修复实验 中结果为阴性。 生殖毒性 大鼠连续4周给予恩替卡韦剂量最高达30mg/kg,在给药剂量超过人体最高推 荐剂量1.0mg/天的系统暴露量的90倍时,没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影 响。在恩替卡韦的毒理学研究中,当暴露量至人体剂量的35倍或以上时,发现啮齿 类动物与犬出现了输精管的退行性变。在猴实验中,未发现睾丸的改变。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中,口服本品的剂量达200和16mg/kg/天,即相 当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍(对于大鼠)和212倍(对于兔)时,没有发现 胚胎和母体毒性。在大鼠实验中,当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时,观察 到恩替卡韦对胚胎—胎鼠的毒性作用(重吸收)、体重降低、尾巴和脊椎形态异常 和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨),并观察到额外的腰椎和肋骨。在兔实验 中,对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时,观察到对胚胎—胎兔的毒 性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨),并且第13根肋骨的发生率增加。 在对 出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94 倍未对后代产生影响。 恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。 致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中,药物暴露量大约分别是人类 最高推荐剂量(1.0mg/每天)的42倍(小鼠)和35倍(大鼠)。在上述研究中,恩 替卡韦致癌性出现阳性结果。 在小鼠试验中,当剂量至人体剂量的3至40倍时,雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤 的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时,雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时,雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加;当剂量 至人体剂量的40倍时,雌性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞 增生,继而出现肺部肿瘤,但给予恩替卡韦的大鼠、犬和猴中并未发现肺细胞增 生,这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的 42倍时,雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率增加。当剂量至 人体剂量的40倍时,雌性小鼠的血管性肿瘤(包括卵巢,子宫的血管瘤和脾脏的血 管肉瘤)发生率增加。在大鼠的试验中,当剂量至人体剂量的24倍时,雌性大鼠的 肝细胞腺瘤的发生率增加,混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率也增加。当剂量至人体 剂量的35倍和24倍时,分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至 人体剂量的4倍时,在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。 目前尚不清楚恩替卡韦啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测恩替卡韦对人体的 致癌作用。
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