产品介绍原发性高胆固醇血症患者,包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的Ⅱa和Ⅱb型)患者。
用法用量病人在开始本品治疗前,应进行标准的低胆固醇饮食控制,在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。 常用的起始剂量为10mg,每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为每天一次80mg。可在一天内的任何时间服用,并不受进餐影响。
禁忌尚不明确。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 妊娠分类X 禁止孕妇或可能受孕的育龄妇女服用阿托伐他汀。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高,而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程,因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。 目前缺乏足够的阿托伐他汀在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现,先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值,但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险,同时89%的患者怀孕前即开始用药,但获知怀孕后的3个月内停止用药。 阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日,兔子剂量高达100mg/kg/日,阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)计算,这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(见【禁忌】,妊娠)。 在一项研究中,大鼠的给药剂量是20,100,或225mg/kg/日,从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶),母亲的给药剂量为225mg/kg/日时,幼鼠出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日,幼鼠第4和21天的体重下降;母鼠的给药剂量为225mg/kg/日在出生、第4天、21天和91天的幼畜体重下降;幼鼠发育延迟(剂量为100mg/kg/日出现罗特尔综合症,而225mg/kg/日出现听觉惊跳反应;剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。 他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和己被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕,应立即停药并告知对胎儿的潜在风险,在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。 哺乳期妇女 阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚,但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平,因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌,同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应,因此服用本品的母亲不应哺乳(见【禁忌】)。
儿童用药本品应只由专科医生在儿童/青少年中使用。本品在儿童/青少年的治疗经验仅限于少数(10到17岁)杂合子型家族性高脂血症。阿托伐他汀在儿童/青少年患者人群的推荐起始剂量为10mg/日,剂量在20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行,阿托伐他汀用于儿童/青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。尚未进行阿托伐他汀用于青春期前或者小于10岁患者人群的对照临床试验。
老年用药临床研究中39828名服用阿托伐他汀的患者,15813名(40%)≥65岁,2800名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高,高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因素,因此阿托伐他汀应用于老年人群应谨慎。
药物相互作用当他汀类药物与环孢菌素、纤维酸衍生物、大环内酯类抗生素(包括红霉素)、康唑类抗真菌药或烟酸合用时,发生肌病的危险性增加。在极罕见情况下,可导致横纹肌溶解,伴有肌球蛋白尿而后继发肾功能不全。
药理毒理临床药理学 作用机制 阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸,即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示,TC、(LDL-C)和apoB血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成,是心血管疾病发生的危险因素,而HDL-C水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。 在动物模型中,阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平,并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强LDC的摄取和分解代谢;阿托伐他汀也降低LDC生成和LDC颗粒数。本品可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的LDC-L水平,通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。 阿托伐他汀降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的TC,LDC、和apoB水平。本品也降低极低密度脂蛋白胆固醇和TG水平,并可使HDL-C和ApoA-1水平有所升高。阿托伐他汀钙降低单纯高TG血症患者的TC,LDL-C,极低密度脂蛋白胆固醇,ApoB,TG,和非HDL-C,并增加HDL-C水平。立普妥可降低β脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。 药效学 阿托伐他汀及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与LDC-C降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定(见【用法用量】)。 非临床毒理学 致癌、致畸、生殖损害 在大鼠进行的一项2年研究中,给予大鼠的剂量水平10,30,和100mg/kg/日,在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤:一个是横纹肌肉瘤,另一个是纤维肉瘤。这个剂量显示的血浆曲线下面积(0-24h)值约为口服最大剂量80mg后人类平均血浆药物暴露的16倍。 在小鼠进行的一项2年致癌性研究中,给药剂量是100,200,或400mg/kg/日,高剂量导致雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加。这些发现发生在血浆曲线下面积(0-24h)值约为人体暴露80mg口服剂量后平均血浆药物浓度的6倍。 在体外研究中,阿托伐他汀在下列有或无代谢活性的实验中无致突变或致畸:用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌进行的Ames实验,在中国仓鼠肺细胞中进行的HGPRT促突变测定分析,及在中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测定分析。阿托伐他汀在小鼠体内微核实验中是阴性的。 在大鼠中进行的剂量高达175mg/kg/日(人体暴露量的15倍)的研究中,阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响。给予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日(为给予人80mg剂量时的曲线下面积的16倍),共3个月,其中有2只大鼠附睾发育不全和无精;30和100mg/kg/日剂量组的睾丸重量显著下降,100mg/kg/日剂量组的附睾重量下降。在交配前给予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日,共11周,精子活动力和精子细胞头部浓度下降,而畸形精子增加。给予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐他汀两年,对精液参数或生殖器官的组织病理学未产生不良影响。
储藏遮光,密封,置阴凉处