产品介绍用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。 沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物合用。
用法用量本品可以与食物同服，或空腹服用(参见【药代动力学】)。由于与ACEI合用时存在血管性水肿的潜在风险，禁止本品与ACEI合用。如果从ACEI转换成本品，必须在停止ACEI治疗至少36小时之后才能开始应用本品（参见【禁忌】）。推荐本品起始剂量为每次100mg，每天两次。在目前未服用ACEI或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）的患者或服用低剂量上述药物的患者中，用药经验有限，推荐本品的起始剂量为50mg，每天两次。根据患者耐受情况，本品剂量应该每2至4周倍增一次，直至达到每次200mg，每天两次的目标维持剂量。血钾水平＞5.4mmol/l的患者不可开始给予本品治疗。SBP＜100mmHg的患者，开始给予本品治疗时需慎重，注意监测血压变化。对于100mmHg≤SBP至110mmHg的患者，应考虑起始剂量为50mg，每天两次。如果患者出现不耐受本品的情况（收缩压≤95mmHg、症状性低血压、高钾血症、肾功能损害），建议调整合并用药，暂时降低本品剂量或停用本品（参见【注意事项】）。本品具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体的活性，故不应与ARB合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。特殊人群肾功能损害患者：
禁忌禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、缬沙坦）或任何辅料过敏者。禁止与ACEI合用（参见【注意事项】、【用法用量】和【药物相互作用】）。必须在停止ACEI治疗36小时之后才能服用本品。禁用于存在ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者。禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。在2型糖尿病患者中，禁止诺欣妥与阿利吉仑合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。禁用于中期和晚期妊娠患者（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠：动物数据：器官形成期间，大鼠给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦100mg/kg/天（以AUC计，≤最大推荐人体剂量[MRHD]200mg每天两次的0.14倍[LBQ657，活性代谢产物]和1.5倍[缬沙坦]），兔给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg天（以缬沙坦和LBQ657AUC计，分别为MRHD的4倍和0.06倍），诺欣妥使胚胎-胎仔致死率增加。根据兔给药诺欣妥剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg/天观察到的与母体毒性剂量相关的胎儿脑积水的低发生率，认为诺欣妥具有致畸性。诺欣妥对胚胎-胎仔的不良影响是因其血管紧张素受体拮抗剂活性所致。大鼠出生前后发育研究显示（应用沙库巴曲剂量高达750mg/kg/天（以LBQ657AUC计，4.5倍的MRHD）和缬沙坦剂量高达600mg/kg/天（以AUC计，为0.86倍的MRHD））显示，器官形成期、妊娠期和哺乳期应用沙库巴曲缬沙坦可能会影响幼仔的发育和存活。风险总结：怀孕妇女应用诺欣妥可对胎儿造成损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可降低胎儿肾脏功能，增加胎儿和新生儿的患病情况和死亡率。大多数流行病学研究（评估孕早期应用降压药后的胎儿异常）尚未将影响肾素-血管紧张素系统药物与其他降压药物相区别。动物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期间应用诺欣妥导致胚胎-胎儿致死率升高，在兔中具有致畸性。发现怀孕时，应考虑停用诺欣妥并改用替代药物治疗。但是，如果没有作用于肾素-血管紧张素系统的适当的替代药物治疗，且如果认为本品可挽救母亲生命，要告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。临床考虑：胎儿/新生儿不良反应：孕中期和孕晚期应用影响肾素-血管紧张素系统药物的怀孕妇女出现羊水过少可导致以下情况：胎儿肾功能减退导致无尿和肾功能衰竭、胎儿肺发育不全、骨骼变形（包括颅骨发育不全）、低血压和死亡。进行系列超声检查以评估羊膜腔内环境。根据妊娠周数进行胎儿检测可能是合适的。但患者和医生应该了解，有可能在胎儿已经出现了持续的不可逆性损害之后才出现羊水过少。如果观察到羊水过少，要考虑替代药物治疗。有诺欣妥宫内暴露史的新生儿要密切观察是否出现低血压、少尿和高钾血症。有诺欣妥宫内暴露史的新生儿如果发生少尿或低血压，要升高血压和增加肾脏灌注。可能需要换血疗法或透析疗法作为逆转低血压和替代肾功能的手段。哺乳：哺乳大鼠口服给药[14C]沙库巴曲缬沙坦钠（沙库巴曲15mg/缬沙坦15mg/kg）之后观察到LBQ657转移到乳汁中。哺乳大鼠单次口服给药[14C]缬沙坦3mg/kg后观察到缬沙坦转移到乳汁中。风险总结：没有人乳汁中出现沙库巴曲/缬沙坦的信息、没有对母乳喂养的婴儿或乳汁生成的影响作用的信息。由于母乳喂养的婴儿暴露于沙库巴曲/缬沙坦存在发生严重不良反应的可能性，要告知哺乳妇女在本品治疗期间不推荐哺乳。
儿童用药尚未确定诺欣妥在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药尚未观察到老年（≥65岁）或高龄（≥75岁）患者与总体人群之间存在有临床相关性的药代动力学差异（参见【药代动力学】）。
药物相互作用禁忌合用：ACEI：诺欣妥禁忌合用ACEI，因为在抑制脑啡肽酶（NEP）的同时应用ACEI可能会增加发生血管性水肿的风险。必须在应用最后一剂ACEI36小时之后才能开始应用诺欣妥。必须在应用最后一剂诺欣妥36小时之后才能开始应用ACEI（参见【禁忌】和【用法用量】）。阿利吉仑：在2型糖尿病患者中，诺欣妥禁忌合用阿利吉仑（参见【禁忌】）。肾功能损害（eGFR<60mL/min/1.73m²）患者应用本品时避免合用阿利吉仑。不推荐合用：由于本品含有血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦，应避免合用ARB。（参见【注意事项】）。需谨慎的合并用药：他汀类药物：体外数据显示沙库巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的作用，因此诺欣妥可能会增加OATP1B1和OATP1B3底物（例如他汀类药物）全身暴露量。合用诺欣妥时可使阿托伐他汀及其代谢产物峰浓度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，诺欣妥合用他汀类药物时应谨慎。诺欣妥合用辛伐他汀时，未观察到有临床意义的药物相互作用。西地那非：与诺欣妥单独给药相比，高血压患者在诺欣妥达到稳态时加用西地那非单次给药可产生更明显的血压降低。因此，应用诺欣妥患者在开始应用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)抑制剂时应谨慎。合用有可预见的相互作用：钾：在合用保钾利尿剂（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、盐皮质激素受体拮抗剂（例如，螺内酯、依普利酮）、钾补充剂或含钾的盐替代品时，可能会导致血清钾升高以及血清肌酐升高。如果诺欣妥合用这些药物，建议监测血清钾（参见【注意事项】）。非甾体类抗炎药（NSAID，包括选择性环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂））：在老年患者、血容量不足患者（包括应用利尿剂治疗的患者）或肾功能损害患者中，诺欣妥合用NSAID时可能使肾功能损害加重的风险增加，可能导致肾功能恶化，包括可能出现急性肾功能衰竭。因此，建议合用诺欣妥和NSAID的患者在开始治疗或调整治疗时进行肾功能监测。这些效应通常是可逆的。应定期监测肾功能。锂剂：尚未研究诺欣妥与锂剂之间的药物相互作用可能性。在锂剂合用ACEI或ARB期间已经有血清锂浓度可逆性升高和毒性的报告。如果合并使用利尿剂，则锂剂毒性风险可能会进一步增加。因此，在诺欣妥与锂剂合用期间应密切监测血清锂水平。转运蛋白：沙库巴曲活性代谢产物（LBQ657）和缬沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3的底物；缬沙坦也是一种MRP2底物。因此，在诺欣妥合用OATP1B1、OATP1B3、OAT3抑制剂（例如利福平，环孢菌素）或MRP2抑制剂（例如利托那韦）时可能增加LBQ657或缬沙坦的全身暴露量。在开始或结束合用这类药物时需谨慎。无明显的相互作用：诺欣妥合用呋塞米、地高辛、华法林、氢氯噻嗪、氨氯地平、奥美拉唑、卡维地洛、静脉注射硝酸甘油、或同时服用左炔诺孕酮/炔雌醇复方制剂时，没有观察到具有临床意义的药物相互作用。预计与阿替洛尔、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之间不存在相互作用。诺欣妥与二甲双胍合用会使二甲双胍的Cmax和AUC均下降23%。这些结果的临床意义仍未知。因此，在接受二甲双胍的患者开始诺欣妥时需评估患者的临床状态。CYP450相互作用：体外代谢研究表明基于CYP450的药物相互作用可能性低，因为诺欣妥经CYP450酶途径的代谢有限。诺欣妥对CYP450酶不具有诱导或抑制作用。
药理毒理药理作用沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠通过LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶；NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素II的1型受体（AT1）。通过LBQ657增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦抑制血管紧张素II作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断AT1受体抑制血管紧张素II作用，还可抑制血管紧张素II依赖性醛固酮释放。毒理研究遗传毒性：沙库巴曲缬沙坦钠和沙库巴曲的Ames试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。LBQ657的体外染色体畸变试验结果为阴性。生殖毒性：大鼠给药剂量高达150mg/kg/天[以缬沙坦和LBQ657的AUC计，分别≤1.0倍和≤0.18倍的人体最大推荐剂量（MRHD）]时，未见沙库巴曲缬沙坦钠对生育力或早期胚胎发育有明显影响。妊娠大鼠给药剂量≥100mg/kg/天[以AUC计，≤0.72倍MRHD]、妊娠兔给药剂量≥10mg/kg/天[以缬沙坦和LBQ657AUC计，分别为MRHD的2倍和0.03倍]时，未见胚胎-胎仔死亡率增加。根据兔给药剂量≥10mg/kg/天时，观察到低发生率的与母体毒性剂量相关的胎仔脑积水，认为沙库巴曲缬沙坦钠具有影响胎仔生长发育的作用。沙库巴曲缬沙坦钠的胚胎-胎仔不良影响是其血管紧张素受体拮抗活性所致（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。大鼠围产期毒性试验中，沙库巴曲给药剂量高达750mg/kg/天[以AUC计，为2.2倍MRHD]和缬沙坦剂量高达600mg/kg/天[以AUC计，为0.86倍MRHD]，在器官形成期、妊娠期和哺乳期可见对胎仔/幼仔发育和存活的影响。幼龄（2~4岁）食蟹猴连续2周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠50mg/kg/天，评估了对脑脊液和脑组织中淀粉样蛋白-β浓度的影响，可见脑脊液中Aβ1-40、1-42和1-38水平升高；脑中Aβ水平未出现相应升高。在一项为期2周的健康志愿者人体研究中未见脑脊液Aβ1-40和1-42升高。食蟹猴连续39周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠剂量达300mg/kg/天，未见脑中淀粉样蛋白-β蓄积。致癌性：小鼠和大鼠给予沙库巴曲的最高剂量分别为1200和400mg/kg/天（以mg/m2计分别约为MRHD的29倍和19倍），小鼠和大鼠给予缬沙坦的最高剂量分别为160和200mg/kg/天（以mg/m2计分别约为MRHD的4倍和10倍），未见沙库巴曲和缬沙坦有致癌作用。
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