产品介绍恩替卡韦适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗（包括代偿及失代偿期肝病患者）。也适用于治疗2岁至<18岁慢性HBV感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。其具体使用方法参见【用法用量】。
用法用量患者应在有经验的医生指导下服用恩替卡韦。恩替卡韦应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。推荐剂量：成人口服恩替卡韦，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg（0.5mg两片）。失代偿性肝病患者，每天一次，每次1.0mg（0.5mg 两片）。儿童体重32.6 kg或以上患者每日剂量应该为本品0.5mg，体重大于10kg且小于32.6 kg患者应该使用口服溶液。儿童患者的治疗决定应该仔细考虑个体患者的需要，并参考现行儿童治疗指南，包括有价值的基线组织学信息。连续治疗的长期病毒学抑制获益必须权衡延长治疗的风险，包括耐药乙型肝炎病毒的出现。HBeAg阳性慢性乙型肝炎代偿性肝病儿童患者，治疗前血清ALT升高应该至少持续6个月；HBeAg阴性儿童患者治疗前血清ALT升高至少持续12个月。儿童患者的治疗持续时间尚不清楚最佳治疗持续时间。按照现行儿童治疗指南可考虑停止治疗的情况如下：* HBeAg阳性患者的治疗应该持续至达到HBV DNA不可测水平和HBeAg血清学转换（至少间隔3-6个月的2次连续血清样本HBeAg
禁忌对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用恩替卡韦。
目前尚无资料提示恩替卡韦能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用恩替卡韦的母亲哺乳。
儿童用药2岁至<18岁儿童患者的临床数据来源于恩替卡韦国外的临床试验。
老年用药由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加恩替卡韦的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对恩替卡韦的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。
药物相互作用体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。
研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。
由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
儿童患者
仅在成人中进行了药物相互作用研究。
药理毒理药理作用
微生物学
作用机制
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至大于160μM。
抗病毒活性
在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50中位值是0.026μM（范围0.01至0.059μM）。
在HBV体外联合用药分析中，发现在大范围浓度内阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。在体外HIV抗病毒分析中，恩替卡韦在微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）或恩曲他滨的抗HIV作用仍然没有影响。
抗HIV病毒活性
全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的I型人类免疫缺陷病毒株（HIV-I）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的EC50值范围是0.026到>10mM；当病毒水平降低时观察到更低的EC50值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出 HIV逆转录酶的M184I位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。
耐药性
细胞培养
位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A，C，F，G，I，L，M或S；rtS202 C，G或I；和/或 rtM250I，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱。含有rtL180M加rtM204V的拉米夫定耐药菌株与氨基酸置换rtA181C相结合，使恩替卡韦表型易感性降低16至122倍。
临床研究
临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg（核苷、初治）或1.0mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗24周或之后有治疗中的HBV DNA PCR检测值的患者均进行耐药监测。
核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达240周治疗发现有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为3例，其中两例发生病毒突破（见表5）。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtM204V和 rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药。
拉米夫定治疗失效的患者：恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例，占5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。治疗240周，10名患者中的3名发生病毒突破（比最低检测值升高≥1 log10）。治疗240周拉米夫定失效患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在表6中概括。
在基线HBV DNA<107 log10拷贝/ml的拉米夫定治疗失效患者中，64%（9/14）患者在48周时达到HBV DNA <300拷贝/ml。与总体研究人群相比较，该14例患者基因型恩替卡韦耐药性的发生率较低（5年随访的累积发生率为18.8%）。同样，24周时达到HBV DNA <104 log10拷贝/ml（PCR检测）的拉米夫定治疗失效患者与未达到的患者相比，耐药的发生率较低（5年累积发生率为17.6% [n=50] vs 60.5% [n=135]）。
2期和3期临床研究综合分析
来自17项2期和3期临床研究数据在药物获批后恩替卡韦耐药性数据的综合分析中显示，在恩替卡韦治疗期间，1461例受试者中有5例检测到恩替卡韦治疗相关耐药位点变异rtA181C。且仅在拉米夫定耐药相关位点变异rtL180M加rtM204V出现时才检测到这种变异。
交叉耐药
在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异（rtM204I/V±rtL180M）的乙型肝炎病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的HBV的疗效。细胞培养中发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。
毒理研究
遗传毒性
在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌、大肠埃希菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服恩替卡韦的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎—胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。
在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予恩替卡韦的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。
目前尚不清楚恩替卡韦啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测恩替卡韦对人体的致癌作用。
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