产品介绍本品是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:
治疗侵袭性曲霉病。
治疗非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。
治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。
治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。
用法用量口服给药:如果患者治疗反应欠佳,口服给药的维持剂量可以增加到每日2次,每次300mg;体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次,每次150mg.
禁忌伏立康唑禁止与其他药物,包括肠道外营养剂(如Aminofusin 10% Plus)在同一静脉通路中滴注。伏立康唑与Aminofusin 10% Plus 物理不相容,二者在4℃储存24 小时后可产生不溶性微粒。伏立康唑不宜与血制品或任何电解质补充剂同时滴注。伏立康唑注射剂可与全胃肠外营养液不在同一静脉通路中同时静脉滴注。4.2%的碳酸氢钠静脉注射液与伏立康唑存在配伍禁忌,该稀释剂的弱碱性可使伏立康唑在室温储存24 小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏,但仍不推荐使用4.2%的碳酸氢钠注射液作为稀释剂。本品与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇 目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。 动物实验显示本品有生殖毒性(参见【药理毒理】),但对人体的潜在危险性尚未确定。 伏立康唑不宜用于孕妇,除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。 育龄期妇女 育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。 哺乳期妇女 尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊,否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。
儿童用药在245例2岁到<12岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性,这些患者在药代动力学试验(87例儿童患者)和同情性使用项目(158例儿童患者)中应用了伏立康唑。这245例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗,报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关):光敏反应(1),心律失常(1),胰腺炎(1),胆红素血症(1),肝酶升高(1),皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。
老年用药在多剂量给药的治疗研究中,≥65岁的患者占9.2%,≥75岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示,老年男性的总暴露量(AUC)和血药峰浓度(Cmax)较年轻男性为高。对10项伏立康唑治疗研究中552例患者的药代动力学资料进行分析,结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后,老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是,总的安全性老年人与年轻人相仿,因此无需调整剂量。
药物相互作用除非特别注明,药物相互作用的研究系在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法,每次口服200mg,每日二次,直至达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。 本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响,伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列顺序阐述:禁止合用;合用时需要调剂量并进行密切的临床和/或生物学监测;最后是无明显药代动力学相互作用,但可能对临床治疗有益。 其它药物对伏立康唑的影响 伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢,包括CYP2C19,CYP2C9和CVP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。 利福平(CYP450诱导剂):与利福平(每日一次,每次600mg)合用,伏立康唑的Cmax(血药峰浓度)和AUCt(给药间期的药时曲线下面积)分别降低93%和96%。因此禁止本品与利福平合用(参见【禁忌】)。 利托那韦(强效的CYP450诱导剂;CYP3A4抑制剂和底物):两个试验中分别研究了健康志愿者同时口服伏立康唑(每日2次,每次200mg)和高剂量利托那韦(400mg)或低剂量利托那韦(100mg)的药物相互作用。利托那韦(400mg每日2次)使口服伏立康唑的稳态Cmax与AUCt分别平均降低66%和82%,而低剂量利托那韦(100mg每日2次)时口服伏立康唑的稳态Cmax与AUCt分别平均降低24%和39%,虽然在低剂量利托那韦的试验中,利托那韦的稳态Cmax与AUCt略有降低,分别降低25%和13%;但在高剂量试验中,伏立康唑对利托那韦的平均Cmax与AUC没有显著影响。利托那韦的两个相互作用试验中分别各有一例受试者,伏立康唑的血药浓度离群升高。禁止伏立康唑与高剂量利托那韦(毎日2次毎次400mg或更高剂量)同时使用。伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦(100mg每日2次)合用,除非利益/风险评估证明应该使用伏立康唑。(参见【禁忌】和【注意事项】)卡马西平和苯巴比妥(强效CYP450诱导剂):尽管未经研究,卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度,因此禁止本品与这两种药物合用(参见【禁忌】)。 西米替工(非特异性的CYP450抑制剂,并可增高胃酸的pH值):与西米替丁(每日2次.毎次400mg)合用时,伏立康唑的Cmax和AUCt分别增高18%和23%。两者合用无需调整本品剂量。 雷尼替丁(增高胃酸pH值):雷尼替丁(毎日二次,每次150mg)对伏立康唑的Cmax和AUCt无显著影响。 大环内脂类抗生素:红霉素(CYP3A4抑制剂,毎日二次,每次1g),和阿奇霉素(每日一次,每次500mg)对伏立康唑的Cmax和AUCt无显著影响。 伏立康唑对其他药物的影响 伏立康唑抑制细胞色素P450同工酶的活性,包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能会使那些通过CYP450同工酶代谢的药物血药浓度增高。 特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁(CYP3A4底物):尽管未经研究,伏立康唑禁止与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高,从而导致Q-T间期延长,并且偶可发生上尖端扭转型室性心动过速(参见【禁忌】)。 西罗莫司(CYP3A4底物):与伏立康唑合用时西罗莫司(单剂2mg)的Cmax和AUCt分别增高556%和1014%。因此禁止这两种药物合用(参见【禁忌】)。 麦角生物碱(CYP3A4底物):虽然未经研究,麦角生物碱(麦角胺和二氢麦角胺)与伏立康唑合用时血药浓度可能增高,从而发生麦角中毒。因此禁止伏立康唑与麦角生物碱合用(参见【禁忌】) 环孢素(CYP3A4底物):在病情稳定的肾移植患者中,伏立康唑可使环孢素的Cmax和AUCt至少分别增高13%和70%。当已经接受环孢素治疗的患者开始应用本品时,建议其环孢素的剂量减半,并严密监测环孢索的血药浓度。环孢素浓度的增髙可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素的浓度,如有需要可增大环孢素的剂量。 他克莫司(CYP3A4底物):与伏立康唑合用时他克莫司(单剂0.1mg/kg)的Cmax和AUCt分别增高117%和221%。当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用本品治疗时,建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3,并严密监测血药浓度。他克莫司浓度增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测他克莫司的浓度,如有需要可增大他克莫司剂量。 美沙酮(CYP3A4底物):当接受美沙酮维持剂量(32-100mg每日一次)的患者合用口服的伏立康唑(400mg一日两次1天,然后200mg一日两次4天)时,有活性的R-美沙酮的Cmax和AUCt分别增加31%和47%,而S-对映异构体的Cmax和AUCt分别增加65%和103%。合用美沙酮时,伏立康唑的血药浓度与不用美沙酮时健康志愿者的血药水平(历史性资料)相仿。当两药合用时建议密切监测美沙酮的不良事件和毒性,包括QT间期延长。必要时,减低美沙酮剂量。 口服抗凝剂: 华法令(CYP2C9底物):伏立康唑(毎日2次,每次300mg)与华法令(单剂30mg)合用,凝血酶原时间最多可延长93%。因此当二者合用时,建议严密监测凝血酶原时间。 其他口服抗凝剂,如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物):虽然未经研究,香豆素类与伏立康唑合用时香豆素血药浓度可能增高,从而延长凝血酶原时间。如果患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂,需要密切监测凝血酶原时间,并据此调整抗凝剂的剂量。 磺脲类(CYP2C9的底物):虽然未进行研究,同时应用时伏立康唑可能增高磺脲类药物的血药浓度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲),从而引起低血糖症。因此两者合用时建议密切监测血糖。 他汀类(CYP3A4的底物):虽然未经临床研究,体外试验(人肝微粒体)已证明伏立康唑对洛伐他汀的代谢有抑制作用。因此,伏立康唑与他汀类合用可能会使通过CYP3A4代谢的他汀类药物药浓度增高。他汀类药物的血药浓度增高可能引起横纹肌溶解,建议两者合用时他汀类的剂量应予调整。 苯二氮卓类(CYP3A4底物):尽管未经临床研究,伏立康唑在体外(肝微粒体)已显示对咪达唑仑的代谢有抑制作用。因此,伏立康唑可能使经CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(如咪达唑仑和三唑仑)血药浓度增高,镇静作用时间延长。建议两药合用时调整苯二氮卓类药物的剂量。 长春花生物碱(CYP3A4底物):虽然未经研究,与伏立康唑合用,长春花生物碱(长春新碱和长春花碱)的血药浓度仍有增高可能,从而产生神经毒性。 强的松(CYP3A4底物):与伏立康唑合用时强的松(单剂60mg)的Cmax和AUCt分别増高11%和34%。两者合用时均无需调整剂量。 地高辛(P-糖蛋白介导转运):伏立康唑对地高辛(每日1次,每次0.25mg)的Cmax和AUCt无显著影响。 麦考酚酸(UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物):伏立康唑对麦考酚酸(1g单剂)的Cmax和AUCt无显著影响。 两药相互作用: 苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的强诱导剂):应尽量避免同时应用苯妥英和伏立康唑,除非经权衡后利大于弊。 苯妥英毎日1次,毎次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCt分别降低49%和69%,伏立康唑每日2次,毎次400mg(参见【用法用量】),可使苯妥英(每日1次,毎次300mg)的Cmax和AUCt分别增67%和81%。因此两者合用时,建议密切监测苯妥英的血药浓度。 与苯妥英合用时,需要适当调整伏立康唑的维持剂量。如为口服给药,伏立康唑的剂量从每日2次,每次200mg,调整为每日2次,毎次400mg:如患者体重小于40kg,则剂量从每日2次,每次100mg增高至每日2次,每次200mg。如为静脉滴注,剂量调整为毎日2次,每次5mg/kg。参见【用法用量】。 利福布汀(CYP450诱导剂):应尽量避免利福布汀和伏立康唑合用,除非经权衡后利大于弊。 同时应用利福布汀(毎日1次,每次300mg)和伏立康唑(毎日2次,每次200mg),伏立康唑的Cmax和AUCt分别降低69%和78%。伏立康唑每日给药2次,每次350mg,与利福布汀合用,其Cmax和AUCt分别为单独用药(每日2次,每次200mg)时的96%和68%。伏立康唑每日给药2次,每次400mg,与利福布汀合用,其Cmax和AUCt分别较单独用药(每日2次,每次200mg)时高104%和87%:同时利福布汀的Cmax和AUCt分别增高了195%和331%。 利福布汀与伏立康唑同时应用时,建议增加伏立康唑的维持剂量。如为口服给药,剂量从每日2次,每次200mg,调整为每日2次,每次350mg;如患者体重小于40kg,则剂量从每日2次,每次100mg,增高至每日2次,毎次200mg。如为静脉滴注,剂量调整为毎日2次,每次5mg/kg。并监测全血细胞计数和利福布汀的不良事件(如葡萄膜炎)。 奥美拉唑(CYP2C19抑制剂,CYP2C19和CYP3A4底物):与奥美拉唑(毎日单剂40mg)同时应用时,伏立康唑的Cmax和AUCt分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。 与伏立康唑合用时奥美拉唑的Cmax和AUCt分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时,建议将奥美拉唑的剂量减半。 伏立康唑对于他作为CYP2C19底物的质子泵抑制剂类药物的代谢也有抑制作用。 口服避孕药:健康妇女同吋使用伏立康唑和口服避孕药(1mg炔诺酮和0.035mg乙炔基雌二醇,每日一次)可导致乙炔基雌二醇Cmax和AUCt升高(分别升高36%和61%)及炔诺酮Cmax和AUCt升高(分别升高15%和53%),伏立康唑的Cmax和AUCt分别升高14%和46%。预期在不服避孕药的一周伏立康唑将回复至标准水平。在与伏立康唑发生相互作用的过程中,由于炔诺酮和乙炔基雌二醇保持相似比例,它们的避孕活性可能不会受影响。尽管在临床相互作用研究中,激素相关的不良事件未见升高,较高的雌激素和孕激素水平可能会引起明显恶心和月经紊乱。1mg炔诺酮和0.035mg乙炔基雌二醇以外剂量的口服避孕药尚无临床研究资料。 抗逆转录病毒药物: 茚地那韦(CYP3A4底物和抑制剂):同时应用茚地那韦(每日3次,每次800mg)和伏立康唑,伏立康唑的Cmax和Cnix(血药谷浓度)和AUCt以及茚地那韦的Cmax和AUCt均未受到显著影响。 依非韦伦[一种非核苷逆转录酶的抑制剂(CYP450诱导剂:CYP3A4抑制剂和底物)]:在健康志愿者中,依非韦伦(400mg口服一天一次)稳态时,使伏立康唑稳态Cmax和AUCt分别平均降低61%和77%。同一研究中,伏立康唑稳态时,使健康志愿者中依非韦伦的稳态Cmax和AUCt分别平均增加38%和44%。禁止同时使用标准剂量的伏立康唑与依非韦伦。参见【禁忌】。 其他HIV蛋白酶抑制剂(CYP3A4抑制剂):体外研究提示伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦)的代谢有抑制作用,同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。 与伏立康唑200mg每日2次单用相比,健康受试者中伏立康唑300mg每日2次与依非韦伦300mg口服每日1次合用后,伏立康唑AUCt和Cmax分别降低55%和36%:与依非韦伦600mg毎日1次单用相比,伏立康唑300mg每日2次与其合用后依非韦伦AUCt相等,但Cmax降低了14%。 与伏立康唑200mg每日2次单用相比,健康受试者中伏立康唑400mg每日2次与依非韦伦300mg口服每日1次合用后,伏立康唑的AUCt降低7%,Cmax升高23%。这些差异没有临床意义。与依非韦伦600mg每日1次单用相比,伏立康唑400mg每日2次与其合用后依非韦伦合用的AUCt升高17%,Cmax相等。 伏立康唑与依非韦伦合用时,伏立康唑的维持剂量应当增加到400mg每日2次,依非韦伦的剂量应当降低50%,即减少到300mg每日1次。停用伏立康唑治疗的时候,依非韦伦应当恢复到最初的剂量。 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)(CYP3A4底物,CYP3A4抑制剂或CYP450诱导剂):体外研究显示地拉韦啶(delavird)可抑制伏立康唑代谢。虽然未经研究,奈韦拉平也可能诱导伏立康唑代谢。体内研究证明伏立康唑抑制依非韦伦的代谢。同时伏立康唑也可能抑制依非韦伦以外的其它NNRTI的代谢。两者合用时应严密监测药物的疗效和/或毒性。伏立康唑与依非韦伦禁止合用。参见【禁忌】。 正在使用能使QT间期延长的其它药物者需慎用伏立康唑。与伏立康唑合用时,通过CYP3A4同功酶代谢的药物(如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、派迷清)血药浓度可能会增高,因此禁止这两种药物联合应用。参见【禁忌】。
药理毒理伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用。此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现,伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中,最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性,并且药物的血药浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是唑类抗真菌药的特点。微生物学临床试验表明伏立康唑对曲霉属,包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉;念珠菌属,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠萌;足放线病菌属,包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈,参见后面的临床经验部分)。其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉菌、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、靑霉菌属,包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属,包括白色毛孢子菌感染。体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用,包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、荚膜组织胞浆菌。伏立康唑在0.05-2μg/ml的浓度范围,可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用,但其临床意义尚不淸楚。治疗前应釆集标本进行真菌培养,并进行其他相关的实验室检查(血淸学检查和组织病理学检查),以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检査结果以前必须先进行抗感染治疗,但是一旦获得结果,应据此调整用药方案。已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是,最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败,在对其他唑类药物耐药菌株所致的感染中,也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性,很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚待确立。耐药性关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌和镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药,则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。临床前安全性资料重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似,实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其它对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。生殖研究表明,伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时,对大鼠具有致畸作用,对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中,给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后,大鼠妊娠时间延长,分娩时间延长,引起难产导致母鼠死亡,围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿,伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性,其中包括降低雌二醇的水平。在赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)的临床前资料中,重复给药的毒性研究表明,SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。因为在豚鼠最大化试验(GMPT)中得到阳性结果,处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性。基因毒性和生殖毒性表明赋形剂SBECD对人类没有特殊的危害。尚未进行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一种杂质为烷基化诱变剂,有证据表明其对啮齿类动物有致癌性,所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性。根据上述研究结果,静脉制剂的疗程不应超过6个月。
储藏密闭、干燥、避光处。