产品介绍适用于不能手术的晚期或转移性胃癌的一线治疗,适用于结肠癌辅助治疗,适用于结肠直肠癌的化疗,乳腺癌单药化疗或者联合化疗。详见说明书。
用法用量推荐剂量:每日2.5g/m2,连用2周,休息1周。每日总剂量分早晚2次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。治疗中剂量调整:本品所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整(停药或减量)。一旦减量,以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量(根据加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性标准)。1级:维持剂量。2级:第一次出现:停止治疗,直到恢复至0-1级水平时,按维持剂量的100%进行下一疗程治疗。第二次出现:停止治疗,直到恢复至0-1级水平时,按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。第三次出现:停止治疗,直到恢复至0-1级水平时,按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。第四次出现:永久停止治疗。3级:第一次出现:停止治疗,直到恢复至0-1级水平时,按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。第二次出现:停止治疗,直到恢复至0-1级水平时,按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。第三次出现:永久停止使用。4级:永久停止治疗。;如停药后需继续治疗,则应考虑到病人的最大益处,且在毒性症状恢复至0-1级水平时以推荐剂量的50%进行使用。特殊人群的剂量调整:肝功能不全:对肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的病人所进行的本品药代动力学研究表明,无须对这类病人作剂量调整。肾功能不全:尚未对肾功能不全者(指血清肌酐升高)进行本品药代动力学研究。儿童:尚未在儿童中进行本品的疗效与安全性研究。老年人:无须作剂量调整。但老年人(65岁以上)比年轻人更易对卡培他滨产生毒性,故应对其进行密切监测。
禁忌已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。 既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。
同其他氟尿嘧啶药物一样,卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺陷的患者。 卡培他滨不应与索立夫定或其类似物(如溴夫定)同时给药(见【药物相互作用】)。 卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者(肌酐清除率低于30 mL/分)。 联合化疗时,如存在任一联合药物相关的禁忌症,则应避免使用该药物。 对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。
孕妇及哺乳期妇女用药尚未在妊娠妇女中进行本品临床研究,但必须要考虑到如果在这类病人中使用本品,可能会引起胎儿损伤。动物实验表明,卡培他滨能导致胎儿死亡或畸形。这些发现预示卡培他滨衍生物也具有这种作用,因此不能在妊娠妇女中使用本品。如在妊娠期间使用本品或在使用本品间发生妊娠时,必须考虑到该药对胎儿损伤或致畸的潜在危险性。生育期妇女使用本品时必须采取避孕措施。尽管尚不知本品是否能分泌于母乳中,但由于许多药物能在母乳中分泌而有对哺乳的婴儿造成严重副反应的潜在危险性,因此建议使用本品的妇女停止哺乳。
儿童用药尚未在儿童中进行希罗达的疗效与安全性研究。
老年用药卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌,60~79岁患者中胃肠道毒性的发生率与总体人群近似。可逆的3或4级胃肠道不良反应在80岁以上的患者中发生率较高,如腹泻、恶心、呕吐(见特殊用药指南)。当卡培他滨与其它药物联用时,老年患者(≥65岁)与年轻患者相比出现更多的3级、4级及导致停药的不良反应。卡培他滨联合多西紫杉醇用于60岁以上患者的安全性分析显示,治疗相关3和4级不良事件、治疗相关的严重不良事件以及因不良事件提前退出治疗的发生率高于60岁以下患者组。
药物相互作用详见说明书。
临床试验在晚期和/或转移性结直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗(1331mg/m2/天,每日2次口服,n=39),卡培他滨间断治疗(2510mg/m2/天,每日2次口服,n=34)以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸(LV)(卡培他滨1657mg/m2/天,每日2次口服,n=35;甲酰四氢叶酸60mg/天)的疗效和安全性,并以之确定卡培他滨的推荐剂量。
卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势,而不良反应却有所增加。基于总体安全性和有效性,选择卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服,治疗2周后停药1周的方案用于进一步临床研究。
结肠癌辅助化疗
单药治疗
在Dukes’C期结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验(X-ACT研究),研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。该研究旨在比较卡培他滨与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)静脉滴注的无病生存率(DFS)。该研究中,1987例患者随机接受卡培他滨或5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。卡培他滨用药剂量为1250mg/m2,每日2次,治疗2周后停药1周,即3周为一个疗程,共计8个疗程(24周);5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为425mg/m2和20mg/m2,在第1天至第5天静脉滴注,以4周为一个疗程,共计6个疗程(24周)。入组患者需满足以下条件:年龄18至75岁,组织学证实Dukes’C期结肠癌,有至少一个淋巴结阳性,且接受过原发性肿瘤根治术(在随机分组前8周内),无肉眼或显微镜下残余肿瘤的证据。此外,患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗(类固醇激素治疗除外),且在随机分组时,ECOG体能评分为0或1(KPS≥70%),嗜中性粒细胞绝对数(ANC)≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,血清肌酐≤1.5倍ULN(正常上限),总胆红素≤1.5倍ULN(正常上限),AST/ALT≤2.5倍ULN(正常上限),癌胚抗原在正常范围内。
表13中给出了卡培他滨组和5-FU/LV组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。
所有肾功能正常或轻度受损的患者,按照完整的起始剂量1250mg/m2每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损(肌酐清除率为30至50ml/min)患者的起始剂量有所降低(参见【用法用量】部分内容)。随后,所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗(见表14)。
中位随访时间为83个月(6.9年)。在无病生存率(DFS)方面,卡培他滨对比5-FU/LV的风险比为0.88(95%CI:0.77,1.01)。由于风险比的双侧可信区间上限值低于1.20,故认为卡培他滨的疗效同5-FU/LV相比具有非劣效性。非劣效性界值为1.20,相当于保留了75%的5-FU/LV治疗收益。在总生存期方面,卡培他滨对比5-FU/LV的风险比为0.86(95%CI:0.74,1.01)。5年总生存率,卡培他滨为71.4%,5-FU/LV为68.4%。
a约93.4%的患者有5年的无病生存期信息
b依据Kaplan-Meier预测c对卡培他滨与5-FU/LV进行优效性(Waldchi-square)检验联合治疗
一项针对Ⅲ期(Dukes’C)结肠癌患者的多中心、随机、对照的3期临床试验研究了卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)作为结肠癌患者的辅助治疗的疗(NO16968研究)。
该试验中,944名患者随机分配到卡培他滨联合奥沙利铂治疗组中(卡培他滨:前2周每次1000mg/m2,每天2次,然后1周休息调整期;奥沙利铂:每3周的第1天,130mg/m2静脉注射超过2小时),3周为一个周期,共24周;942名患者随机分配到5-FU/亚叶酸(LV)治疗组。在对意向治疗人群(ITT)的无病生存期(DFS)的主要分析中,XELOX组优于5-FU/LV组,HR=0.80(95%CI:0.69,0.93),p=0.0045。XELOX组和5-FU/LV组的3年DFS率分别为71%和67%。对次要疗效指标无复发生存率(RFS)的分析也支持此结果,XELOX组对比5-FU/LV组的HR为0.78(95%CI:0.67,0.92),p=0.0024。在总生存期(OS)方面,XELOX组也显示出更好的趋势,HR=0.87(95%CI:0.72,1.05),p=0.1486,可降低13%的死亡风险。5年生存率,XELOX组和5-FU/LV组分别为78%和74%。提供的疗效数据是基于对总生存期59个月的中位观察期和对无病生存期57个月的中位观察期。
在7年的中位随访期间,XELOX组保持了统计学优势,无病存活率的HR=0.80(95%CI:0.69,0.93),p=0.0038,无复发生存率的HR=0.78(95%CI:0.67,0.91),p=0.0015。7年生存率,XELOX组和5-FU/LV组分别为73%和67%。初步分析之后的额外两年随访显示,生存率之间的差异从3%增加到6%。
转移性结直肠癌
从两项包括了1207例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料,支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同,在不同国家的120个中心进行。研究1在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行;研究2在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。两个试验总共603例患者随机分入卡培他滨治疗组(1250mg/m2,每日2次,治疗2周后停药1周,即3周为一个疗程);604例患者随机分入5-FU和甲酰四氢叶酸(甲酰四氢叶酸20mg/m2静脉注射后5-氟尿嘧啶425mg/m2静脉快速注射,第1天至第5天用药,每28天一个疗程)治疗组。
两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率(完全及部分缓解)进行了评估。缓解根据WHO的标准定义,并提交给一个独立的审查委员会(IRC)评估。申办方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与IRC之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。
卡培他滨组和5-FU/LV组患者的基线人口统计学特征见表16。
两项III期临床试验的疗效终点见表17及表18。
在研究1和研究2中,卡培他滨的客观缓解率优于5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异,评估两试验中卡培他滨与5-FU的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果,进行了统计分析以确定卡培他滨保留的5-FU/LV的生存效果百分数。对5-FU/LV生存效果的估计,来自于一篇荟萃分析,该分析总结了10篇文献发表的5-FU对比5-FU/LV的随机研究(其中5-FU/LV与研究1和2中的对照组相似)。
比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例(95%可信区间的上限)在5-FU/LV和卡培他滨间的差别,如果5-FU/LV的生存效果损失超过50%则排除。结果证明在研究2,5-FU/LV维持的生存效果至少是61%,在研究1至少是10%。合并分析的结果进一步明确了5-FU/LV至少可以维持50%的效果。应当注意,效果维持的值是基于5-FU/LV对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与5-FU/LV真正等价的可能性(见表17和表18以及图1)。
转移性结直肠癌一线联合治疗
来自一项国际多中心随机对照III期临床研究(NO16966)的数据支持卡培他滨联合奥沙利铂或联合奥沙利铂与贝伐珠单抗(BV)一线治疗转移性结直肠癌。该试验包含两个部分:初期2组试验,患者随机接受XELOX或FOLFOX-4治疗;随后的2×2析因部分,分为四组,即XELOX+安慰剂,FOLFOX-4+安慰剂,XELOX+BV以及FOLFOX-4+BV。
治疗方案总结列表如下。
在总体比较中,合格患者人群及意向治疗人群的无进展生存期证实了含XELOX组相对于含FOLFOX-4组的非劣效性(见下表)。结果提示,在总生存期方面XELOX与FOLFOX4等效。XELOX+贝伐珠单抗对比FOLFOX-4+贝伐珠单抗是一项预先设定的探索性分析。
在治疗亚组比较中,XELOX+贝伐珠单抗的无进展生存期与FOLFOX-4+贝伐珠单抗相似(HR=1.01[97.5%CI:0.84,1.22])。至进行主要分析时为止,意向治疗人群的中位随访时间为1.5年。针对额外的一年随访数据进行的分析结果也列于下表中。
*EPP=合格患者人群;**ITT=意向治疗人群
来自一项随机对照III期临床研究(CAIRO)的数据支持卡培他滨以起始剂量1000mg/m2治疗2周,每3周一周期,联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌患者。疗效参数总缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)结果与5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康的关键研究(FOLFIRI)报告的结果一致。
来自一项多中心随机对照II期临床试验(AIOKRK0604)的中期分析数据同样支持卡培他滨以800mg/m2治疗2周,每3周一周期,联合伊立替康和贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌患者。128例患者随机接受卡培他滨联合伊立替康(XELIRI)和贝伐珠单抗治疗:卡培他滨(800mg/m2每天2次,治疗2周,休息1周),伊立替康(在第一天以200mg/m2静脉滴注30分钟,每3周一次),贝伐珠单抗(在第一天以7.5mg/kg静脉滴注30-90分钟,每3周一次);总共127例患者随机接受卡培他滨联合奥沙利铂和贝伐珠单抗:卡培他滨(1000mg/m2每日2次,治疗2周,休息1周),奥沙利铂(在第一天以130mg/m2静脉滴注2小时,每3周一次),贝伐珠单抗(在第一天以7.5mg/m2静脉滴注30-90分钟,每3周一次)。研究人群的平均持续随访周期为26.6个月。在第6个月时,意向治疗人群的无进展生存率分别为84%(XELIRI+贝伐珠单抗)和76%(XELOX+贝伐珠单抗)。总缓解率(完全缓解+部分缓解)分别为56%(XELIRI+贝伐珠单抗)和53%(XELOX+贝伐珠单抗)。平均总的生存率为25.5个月(XELIRI+贝伐珠单抗)和24.4个月(XELOX+贝伐珠单抗)。
转移性结直肠癌二线联合治疗
来自一项多中心随机对照III期临床研究(NO16967)的数据,支持卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌。在该试验中,627位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶类一线治疗的转移性结直肠癌患者随机接受XELOX或FOLFOX-4治疗。XELOX和FOLFOX-4的给药方案(不添加安慰剂或贝伐珠单抗)可参考表16。在符合方案人群和意向治疗人群中,证实XELOX在无进展生存期方面不劣于FOLFOX-4(见下表21)。结果还提示,在总生存期方面XELOX与FOLFOX-4等效。至进行主要分析时为止,意向治疗人群的中位随访时间为2.1年。针对额外的6个月随访数据进行的分析结果也列于下表。
*PPP=符合方案人群;**ITT=意向治疗人群
一项合并一线治疗(NO16966研究,初期2组部分)和二线治疗(NO16967研究)的疗效分析结果进一步支持了XELOX相对于FOLFOX-4的非劣效性:符合方案人群的无进展生存期的风险比为1.00(95%CI:0.88,1.14),中位无进展生存期分别为193天(XELOX,508例)和204天(FOLFOX-4,500例)。这些结果提示,在总生存期方面XELOX与FOLFOX4等效(HR=1.01,[95%CI:0.87,1.17]),中位总生存期分别为468天(XELOX)和478天(FOLFOX-4)。
乳腺癌
在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西他赛联合治疗乳腺癌进行了评估。
乳腺癌联合化疗:
根据I期研究的结果确立了卡培他滨在III期临床试验中与多西他赛合用时所使用的剂量。I期试验中,在3周的疗程中使用一定剂量范围的多西他赛与间断使用卡培他滨(治疗14天后停药7天)的疗法联合。联合剂量方案的选择基于3周疗程中使用多西他赛75mg/m2联合卡培他滨(1250mg/m2,每日2次,治疗2周后停药1周)的耐受情况。多西他赛100mg/m23周疗程,在III期研究中作为对照组。在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的75个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西他赛的疗效进行了评估。共511例转移性乳腺癌患者入组,基本特点为对蒽环类药物耐药或者在含蒽环类药物方案化疗中或化疗后复发,或在含有蒽环类药物方案辅助化疗中或化疗完成后二年内复发。255例患者随机分入联合治疗组,以3周为一个疗程接受卡培他滨1250mg/m2,每日2次,治疗2周后停药1周,以及多西他赛75mg/m2静脉滴注1小时。在单药治疗组,256例患者以3周为一个疗程接受多西他赛100mg/m2静脉滴注1小时。患者的人口统计学特征见表22。
1包括10位联合治疗的患者和18位使用蒽二酮单一治疗的患者如表23以及图2和图3所示,卡培他滨联合多西他赛化疗较多西他赛单药化疗显著改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率,并有统计学意义。
所报告的缓解率是试验发起人根据预先定义的规则对研究者与IRC之间的评估协调的结果。
2NA=不适用
在美国和加拿大的24个中心进行的一个开放单组试验对卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有162例IV期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤缓解率,缓解的定义为可测量的肿瘤病灶二维垂直方向直径之积的总和减少≥50%并至少维持1个月。给药方案为卡培他滨1255mg/m2,每日2次,治疗2周后停药1周,以3周为一个疗程。所有患者(n=162)和具有可测量病灶者(n=135)的基线人口统计学和临床特征见表24。耐药定义为治疗期间出现疾病进展(有或无初始缓解),或完成含有蒽环类药物辅助化疗后6个月内复发。
1肺、胸膜、肝、腹膜
2包括2名用蒽二酮治疗的患者
1包括2名用蒽二酮治疗的患者
2从第一次缓解的日期开始
对于43位双重耐药的亚组患者,中位疾病进展时间是102天,中位生存期是255天。
135位具有可测量病灶的患者人群缓解率为18.5%(1例完全缓解,24例部分缓解),这些患者较少出现化疗耐药(见表25),中位疾病进展时间是90天,中位生存期是306天。
胃癌:
一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验,探讨了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。全球共有42个研究中心参与,分别来自中国(包括香港)、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭。入组患者按地区随机分层分为如下四个地区:中国、韩国、俄罗斯和中美/南美地区(C/S)。各个区域分配到研究组和对照组的患者例数比较均衡(见下表26)。
本试验共入组316例患者,160位患者随机接受卡培他滨(1000mg/m2每日2次,连续治疗2周后,停药1周)和顺铂(80mg/m2,2小时输完,每3周一次)治疗。156位患者随机接受5-FU(每天800mg/m2,第1天至第5天连续输注,每3周1次)和顺铂(80mg/m2在第1天2小时输完,每3周1次)治疗。研究组和对照组的患者基线特征均衡良好(表27)。
本试验的疗效分析结果显示,卡培他滨联合顺铂治疗晚期和转移性胃癌的疗效不亚于5-FU/顺铂,并且具有显著统计学意义。无进展生存时间、生存期、疾病进展时间的风险比也显示了卡培他滨/顺铂对比5-FU/顺铂能够减少10%-20%的疾病进展或死亡风险。具体结果见表28,图4和图5。
在本试验中,中国入组了127例患者,卡培他滨/顺铂组63例,5-FU/顺铂组64例。
疗效分析结果也证实了卡培他滨/顺铂组无疾病进展生存时间(PFS)不亚于5-FU/顺铂组,有显著统计学意义。卡培他滨/顺铂组与5-FU/顺铂组相比,总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)均优于FP组(表29,图6和图7)。
胃癌辅助治疗:
一项针对D2切除术后的II期和III期胃癌患者的Ⅲ期、空白对照、随机化、开放的国际多中心临床试验(CLASSIC),探讨了卡培他滨联合奥沙利(XELOX)在胃癌根治切除术后辅助化疗对比术后单纯观察的有效性和安全性。主要研究终点是3年无病生存期(DFS),次要研究终点是总生存期(OS)。给药方案为每3周一个治疗周期;卡培他滨1000mg/m2,口服,每日2次,第1-15天治疗,停药1周;奥沙利铂130mg/m2,静脉输注,第1天;共治疗8个周期(24周)。此研究在中国大陆、韩国和中国台湾的35家中心开展。共1035例患者随机分配到XELOX组(n=520,50.2%)和对照组(n=515,49.8%),其中:中国大陆地区(n=100,9.7%)、韩国(n=910,87.9%)和台湾地区(n=25,2.4%)。各个区域分配到治疗组和对照组的患者例数和患者基线特征见表30、表31。
至3年主要分析,总体人群中XELOX组随访时间中位数是34.2个月,对照组为34.3个月。ITT人群,3年DFS率由对照组的59%提高至XELOX组的74%,DFS风险比(HR)为0.56(95%CI:0.44,0.72),p<0.0001。主要分析时的OS数据相对而言仍不成熟,整体死亡事件率只有14%。OS的风险比(HR)为0.72(95%CI:0.52,1.00),p=0.0493。至5年最终分析,5年最终DFS率,XELOX组结果为68%,对照组53%;HR为0.58(95%CI:0.47-0.72),p<0.0001。最终OS的结果显示,5年生存率XELOX组为78%,对照组为69%;HR为0.66(95%CI:0.51,0.85),p=0.0015。详见表32,图8-11。
本试验的疗效分析结果显示,XELOX方案辅助治疗的DFS与OS均一致的显示出相较于对照组的优效性,且同时具有统计学意义和临床意义,可切除胃癌D2根治术后使用XELOX方案辅助化疗可以提高患者DFS与OS。
本研究中国亚组和意向治疗人群(ITT)3年和5年分析时的有效性结果(DFS,OS)对比见表33,34。
*NE:无法估计。由于中国亚组对照组5年数据中DFS的最长随访时间为59个月,因此无法估计5年(60个月)的DFS无事件发生率。
从表33和表34中可看出,中国亚组DFS,OS数据与全球试验整体人群结果保持一致。
中国亚组5年DFS,OS数据与3年随访结果一致性良好。中国患者治疗获益趋势明显。
药理毒理卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性,但可转化为具有细胞毒性的5氟尿嘧啶,其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成,从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。
储藏密封,常温(10~30℃)保存。