产品介绍1. 以沙库巴曲缬沙坦计 50 mg、100 mg、200 mg ；
用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA II-IV 级，LVEF ≤ 40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。 沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物合用。
2. 以沙库巴曲缬沙坦计 100 mg、200 mg
用于治疗原发性高血压。
用法用量本品可以与食物同服，或空腹服用（参见【药代动力学】）。
因为与 ACEI 合用时存在血管性水肿的潜在风险，禁止本品与 ACEI 合用。如果从 ACEI 转换成本品，必须在停止 ACEI 治疗至少 36 小时之后才能开始应用本品（参见【禁忌】）。
本品具有拮抗血管紧张素 II 受体的活性，故不建议与 ARB 合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
射血分数降低的慢性心力衰竭:
推荐本品起始剂量为每次 100 mg，每天两次。在目前未服用 ACEI 或 ARB 的患者或服用低剂量上述药物的患者中，推荐本品的起始剂量为 50 mg，每天两次。根据患者耐受情况，本品剂量应该每 2 至 4 周倍增一次，直至达到每次 200 mg，每天两次的目标维持剂量。
血钾水平 ＞ 5.4 mmol/L 的患者不可开始给予本品治疗。SBP<100 mmHg 的患者，开始给予本品治疗时需慎重，注意监测血压变化。对于 100 mmHg ≤ SBP ≤ 110 mmHg 的患者，应考虑起始剂量为 50 mg，每天两次。
如果患者出现不耐受本品的情况（收缩压 ≤ 95 mmHg、症状性低血压、高钾血症、肾功能损害），建议调整合并用药，暂时降低本品剂量或停用本品（参见【注意事项】）。
原发性高血压:
推荐本品起始剂量为每次 200 mg，每天一次。在应用本品 200 mg 每天一次无法充分控制血压的患者中，剂量可增加至 400 mg，每天一次。本品可单独使用，或与除 ACEI（见【禁忌】）和 ARB（见【注意事项】）以外的其他降压药物合用。
特殊人群
肾功能损害患者:
轻度肾功能损害（eGFR60-90 mL/min/1.73m2）的射血分数降低的慢性心力衰竭患者不需要调整剂量。
中度肾功能损害（eGFR30-60 mL/min/1.73m2）的射血分数降低的慢性心力衰竭患者中推荐起始剂量为每次 50 mg，每天两次。由于在重度肾功能损害患者（eGFR<30 mL/min/1.73m2）中的用药经验非常有限，所以这类患者应慎用本品，推荐起始剂量为每次 50 mg，每天两次。
患有轻度或中度肾功能损害（eGFR30-90 mL/min/1.73m2）的原发性高血压患者无需调整剂量。本品在原发性高血压伴随严重肾功能损害（eGFR＜30 mL/min/1.73m2）患者中的安全性和有效性尚未确定。在终末期肾病合并射血分数降低的慢性心力衰竭或合并原发性高血压患者中没有使用经验，因此不建议此类患者使用本品。
肝功能损害：
轻度肝功能损害（Child-PughA 级）患者不需要调整起始剂量。
中度肝功能损害（Child-PughB 级）的射血分数降低的慢性心力衰竭患者的推荐起始剂量为每次 50 mg，每天两次。在患者能够耐受的情况下，可以每 2-4 周倍增一次本品剂量，直至达到目标维持剂量每次 200 mg，每天两次。
中度肝功能损害（Child-PughB 级）的原发性高血压患者的推荐起始剂量为每次 100 mg，每天一次。
不推荐重度肝功能损害（Child-Pugh-级）患者应用本品（参见【药理毒理】）。
老年患者（65 岁以上）：
65 岁以上患者无需进行剂量调整。
禁忌禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、缬沙坦）或任何辅料过敏者。
禁止与 ACEI 合用（参见【注意事项】、【用法用量】和【药物相互作用】）。必须在停止 ACEI 治疗 36 小时之后才能服用本品。
禁用于存在 ACEI 或 ARB 治疗相关的血管性水肿既往病史的患者。
禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。
在 2 型糖尿病患者中，禁止诺欣妥®与阿利吉仑合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。
禁用于中期和晚期妊娠患者（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠：
风险总结：
怀孕妇女应用诺欣妥®可对胎儿造成损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可降低胎儿肾脏功能，增加胎儿和新生儿的患病情况和死亡率。大多数流行病学研究（评估孕早期应用降压药后的胎儿异常）尚未将影响肾素-血管紧张素系统药物与其他降压药物相区别。动物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期间应用诺欣妥®导致胚胎-胎儿致死率升高，在兔中具有致畸性。发现怀孕时，应考虑停用诺欣妥®并改用替代药物治疗。但是，如果没有作用于肾素-血管紧张素系统的适当的替代药物治疗，且如果认为本品可挽救母亲生命，要告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。
临床考虑：
胎儿/新生儿不良反应：孕中期和孕晚期应用影响肾素-血管紧张素系统药物的怀孕妇女出现羊水过少可导致以下情况：胎儿肾功能减退导致无尿和肾功能衰竭、胎儿肺发育不全、骨骼变形（包括颅骨发育不全）、低血压和死亡。
进行系列超声检查以评估羊膜腔内环境。根据妊娠周数进行胎儿检测可能是合适的。但患者和医生应该了解，有可能在胎儿已经出现了持续的不可逆性损害之后才出现羊水过少。如果观察到羊水过少，要考虑替代药物治疗。有诺欣妥®宫内暴露史的新生儿要密切观察是否出现低血压、少尿和高钾血症。有诺欣妥®宫内暴露史的新生儿如果发生少尿或低血压，要升高血压和增加肾脏灌注。可能需要换血疗法或透析疗法作为逆转低血压
和替代肾功能的手段。
哺乳：
哺乳大鼠口服给药[
14C]沙库巴曲缬沙坦钠（沙库巴曲15mg/缬沙15mg/kg）之后观察到LBQ657转移到乳汁中。哺乳大鼠单次口服给药[14C]缬沙坦3mg/kg后观察到缬沙坦转移到乳汁中。
风险总结：没有人乳汁中出现沙库巴曲/缬沙坦的信息、没有对母乳喂养的婴儿或乳汁生成的影响作用的信息。由于母乳喂养的婴儿暴露于沙库巴曲/缬沙坦存在发生严重不良反应的可能性，要告知哺乳妇女在本品治疗期间不推荐哺乳。
儿童用药尚未确定诺欣妥®在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药尚未观察到老年（≥65岁）或高龄（≥75岁）患者与总体人群之间存在有临床相关性的药代动力学差异（参见【药代动力学】）。
药物相互作用禁忌合用：
ACEI：诺欣妥®禁忌合用ACEI，因为在抑制脑啡肽酶（NEP）的同时应用ACEI可能会增加发生血管性水肿的风险。必须在应用最后一剂ACEI36小时之后才能开始应用诺欣妥®。必须在应用最后一剂诺欣妥®36小时之后才能开始应用ACEI（参见【禁忌】和【用法用量】）。
阿利吉仑：在2型糖尿病患者中，诺欣妥®禁忌合用阿利吉仑（参见【禁忌】）。肾功能损害（eGFR<60mL/min/1.73m²）患者应用本品时避免合用阿利吉仑。
不推荐合用：
由于本品含有血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦，应避免合用ARB。（参见【注意事项】）。
需谨慎的合并用药：
他汀类药物：体外数据显示沙库巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的作用，因此诺欣妥®可能会增加OATP1B1和OATP1B3底物（例如他汀类药物）全身暴露量。合用诺欣妥®时可使阿托伐他汀及其代谢产物峰浓度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，诺欣妥®合用他汀类药物时应谨慎。诺欣妥®合用辛伐他汀时，未观察到有临床意义的药物相互作用。
西地那非：与诺欣妥®单独给药相比，高血压患者在诺欣妥®达到稳态时加用西地那非单次给药可产生更明显的血压降低。因此，应用诺欣妥®的患者在开始应用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5）抑制剂时应谨慎。
合用有可预见的相互作用：
钾：在合用保钾利尿剂（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、盐皮质激素受体拮抗剂（例如，螺内酯、依普利酮）、钾补充剂或含钾的盐替代品时，可能会导致血清钾升高以及血清肌酐升高。如果诺欣妥®合用这些药物，建议监测血清钾（参见【注意事项】）。
非甾体类抗炎药（NSAID，包括选择性环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂））：在老年患者、血容量不足患者（包括应用利尿剂治疗的患者）或肾功能损害患者中，诺欣妥®合用NSAID时可能使肾功能恶化的风险增加，包括可能出现急性肾功能衰竭。因此，建议合用诺欣妥®和NSAID的患者在开始治疗或调整治疗时进行肾功能监测。这些效应通常是可逆的。应定期监测肾功能。
锂剂：尚未研究诺欣妥®与锂剂之间的药物相互作用可能性。在锂剂合用ACEI或ARB期间已经有血清锂浓度可逆性升高和毒性的报告。如果合并使用利尿剂，则锂剂毒性风险可能会进一步增加。因此，在诺欣妥®与锂剂合用期间应密切监测血清锂水平。
转运蛋白：沙库巴曲活性代谢产物（LBQ657）和缬沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1 和 OAT3 的底物；缬沙坦也是一种 MRP2 底物。因此，在诺欣妥®合用 OATP1B1、OATP1B3、OAT3 抑制剂（例如利福平，环孢菌素）或 MRP2 抑制剂（例如利托那韦）时可能增加 LBQ657 或缬沙坦的全身暴露量。在开始或结束合用这类药物时需谨慎。
无明显的相互作用：
诺欣妥®合用呋塞米、地高辛、华法林、氢氯噻嗪、氨氯地平、奥美拉唑、卡维地洛、静脉注射硝酸甘油、或左炔诺孕酮/炔雌醇复方制剂时，没有观察到具有临床意义的药物相互作用。预计与阿替洛尔、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之间不存在相互作用。
诺欣妥®与二甲双胍合用会使二甲双胍的 Cmax 和 AUC 均下降 23%。这些结果的临床意义仍未知。因此，在接受二甲双胍的患者中开始应用诺欣妥®时需评估患者的临床
状态。
CYP 450 相互作用：
体外代谢研究表明基于 CYP 450 的药物相互作用可能性低，因为诺欣妥®经 CYP450酶途径的代谢有限。诺欣妥®对 CYP450 酶不具有诱导或抑制作用。
临床试验射血分数降低的慢性心力衰竭
研究PARADIGM-HF
研究PARADIGM-HF是一项多国家、随机、双盲研究，在8,442名有症状的心脏收缩功能障碍（左心室射血分数≤40%）的慢性心力衰竭（NYHAII–IV级）成人患者中
比较沙库巴曲缬沙坦钠片相对于依那普利的作用。患者必须是已接受过至少4周ACEI或ARB治疗以及在接受最大耐受剂量β受体阻断剂治疗的患者。排除基线时收缩压<
100mmHg患者。
研究PARADIGM-HF的主要目的是在降低心血管（CV）死亡或因心力衰竭（HF）住院的复合终点风险方面，确定沙库巴曲缬沙坦钠片是否优效于单独给予RAS抑制剂
（依那普利）。
停用目前正在使用的ACEI或ARB治疗后，患者进入一个序贯、单盲导入期，期间患者接受依那普利10mg每天两次治疗，随后应用沙库巴曲缬沙坦钠片100mg每天两次治疗，然后增加至200mg每天两次。成功完成序贯导入期的患者随机接受沙库巴曲缬沙坦钠片200mg（N=4209）每天两次或依那普利10mg（N=4233）每天两次。主要终点是CV死亡或HF住院复合终点中的首例事件。中位随访持续时间是27个月，患者治疗长达4.3年。
研究人群中66%为高加索人，18%为亚洲人，5%为黑人；平均年龄64岁，78%为男性。随机时，70%患者为NYHAII级，24%为NYHAIII级，0.7%为NYHAIV级。平均左室射血分数为29%。60%患者的心力衰竭基础病因是冠心病；71%有高血压病史，43%有心肌梗死病史，37%的患者eGFR<60mL/min/1.73m2，35%患有糖尿病。大多数患者正在应用β受体阻断剂（94%）、盐皮质激素受体拮抗剂（58%）和利尿剂（82%）。少数患者装有植入式心脏复律除颤器（ICD）或心脏再同步化治疗除颤器（CRT-D）（15%）。
研究PARADIGM-HF显示，根据至事件时间的分析，在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的复合终点风险方面，沙库巴曲缬沙坦钠片优效于RAS抑制剂（依那普利）（风险比[HR]：0.80，95%置信区间[CI],0.73,0.87,p<0.0001）。治疗作用反映为心血管死亡和心力衰竭住院均减少；参见表2和图1。心血管死亡中猝死占45%，其次是泵衰竭占26%。
沙库巴曲缬沙坦钠片也可改善总生存期（HR0.84；95%CI[0.76,0.93]，p=0.0009）
（表2）。该发现完全是因为应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗时心血管死亡率降低所致。
下图（图1）Kaplan-Meier曲线显示了至首次发生主要复合终点的时间（A）、任何时间至发生心血管死亡的时间（B）、至首次发生心力衰竭住院的时间（C）。
图1：主要复合终点（A）、心血管死亡（B）和心力衰竭住院（C）的Kaplan-Meier曲线
观察了人口统计学特征、基线疾病特征和基线伴随药物对结局的影响，数据显示，
所观察的各亚组间主要复合终点的结果一致（图2）。
注：上图显示了不同亚组的效应，这些亚组均基于基线特征。所示95%置信区间没有考虑所做比较的次数，并且可能没有反映对所有其他因素进行校正后特定因素的效应。不应该过度解读各组间显示出的明显同质性或异质性。在PARADIGM-HF研究中，中国大陆有353名患者随机入组（诺欣妥®组n=177，依那普利组n=176）。这353名中国患者中，32%的患者年龄在65岁以上。在诺欣妥®组，研究结束时86%的患者仍在接受200mg每天两次的目标剂量治疗（平均每日剂量367mg）。在依那普利组，研究结束时79%的患者仍在接受10mg每天两次的目标剂量治疗（平均每日剂量18.7mg）。亚组分析证实，这353名中国患者的结果与整体研究结果基本一致。
原发性高血压
研究A2315
研究A2315是一项多中心、随机、双盲、活性对照为期8周的研究，旨在评价诺欣妥®与奥美沙坦在原发性高血压患者中的有效性和安全性。本研究的第一个主要目的是经过8周治疗后，诺欣妥®200mg每日一次在平均坐位收缩压（msSBP）较基线的降低非劣效于奥美沙坦20mg每日一次。第二个主要目的是证明诺欣妥®200mg每日一次在降低msSBP方面优于奥美沙坦20mg每日一次。研究由三个阶段组成，包括2周筛选期、2-4周安慰剂单盲导入期和8周治疗期。
成功完成治疗导入期并符合BP标准（msSBP≥150mmHg和<180mmHg）和所有其他入选标准的合格患者按1:1:1的比例随机接受下列治疗之一。
诺欣妥®200mg，每日一次：患者接受诺欣妥®200mg治疗8周；
诺欣妥®400mg，每日一次：患者开始使用200mg诺欣妥®每日一次治疗1周，然后
强制递增至400mg诺欣妥®每日一次治疗剩余7周；
奥美沙坦20mg，每日一次：患者接受20mg奥美沙坦治疗8周。
共有1438名患者随机分配至3个治疗组：诺欣妥®200mg组479名患者，诺欣妥®400mg组473名患者，奥美沙坦20mg组486名患者。各治疗组间的人口统计学和基线特征平衡。大多数患者为中国人（包括来自中国大陆、中国台湾和中国香港的患者）（85%；
1220/1438名)。患者的平均年龄为57.7岁，25.4%的患者为老年人（定义为年龄≥65岁）。高血压病史的平均持续时间为10.2年。所有治疗组的基线BP水平相当。这些组的平均基线（±SD）BP水平为：平均坐位收缩压（msSBP）为157.9±6.80mmHg，平均坐位舒张压（msDBP）为90.5±9.47mmHg，24小时平均动态收缩压（maSBP）为142.5±11.95mmHg，24小时平均动态舒张压（maDBP）为86.3±9.41mmHg。
主要疗效终点结果：
总人群FAS集中诺欣妥®200mg组和奥美沙坦20mg组终点时msSBP相对于基线变化的修正均数分别为-20.48mmHg和-18.15mmHg，诺欣妥®200mg组与奥美沙坦20mg组的修正均数差及95%CI为-2.33（-4.00，-0.66）mmHg。总人群PPS集中诺欣
妥®200mg组和奥美沙坦20mg组终点时msSBP相对于基线变化的修正均数分别为-20.56mmHg和-18.54mmHg，诺欣妥®200mg组与奥美沙坦20mg组的修正均数差及95%CI为-2.03（-3.74，-0.31）mmHg。
中国亚组人群FAS集中诺欣妥®200mg组和奥美沙坦20mg组终点时msSBP相对于基线变化的修正均数分别为-19.59mmHg和-17.88mmHg，诺欣妥®200mg组与奥美沙坦20mg组的修正均数差及95%CI为-1.70（-3.57，0.17）mmHg。中国亚组人群
PPS集中诺欣妥®200mg组和奥美沙坦20mg组终点时msSBP相对于基线变化的修正均数分别为-19.88mmHg和-18.35mmHg，诺欣妥®200mg组与奥美沙坦20mg组的修正均数差及95%CI为-1.53（-3.45，0.38）mmHg。
诺欣妥®200mg每日一次与奥美沙坦20mg每日一次相比，在msSBP较基线降低方面显示了非劣效性。
在此基础上，诺欣妥®200mg每日一次在降低msSBP方面的检验显示疗效优效于奥美沙坦20mg每日一次，诺欣妥®400mg每日一次在降低msSBP方面的检验见表3。
次要疗效终点结果：
msDBP（平均坐位舒张压）诺欣妥® 200 mg 每日一次和诺欣妥® 400 mg 每日一次在降低 msDBP 方面的疗效优效于奥美沙坦 20 mg 每日一次（表 4）：
msPP（平均坐位脉压）诺欣妥® 200 mg 每日一次组 msPP 较基线变化的数值上大于奥美沙坦 20 mg 每日一
次组，但差异未达到统计学显著意义（p = 0.064）; 而诺欣妥® 400 mg 每日一次组在 msPP较基线变化的疗效显著优效于奥美沙坦 20 mg 每日一次，达到统计学显著意义（p =0.005）。
24 小时动态血压
诺欣妥® 200 mg 每日一次和 400 mg 每日一次在降低 maSBP 和 maPP 方面优效于奥美沙坦 20 mg 每日一次。与奥美沙坦 20 mg 每日一次相比，诺欣妥® 200 mg 每日一次和400 mg 每日一次降低了 maDBP，诺欣妥® 200 mg 每日一次组的降低仅数值大于奥美沙
坦 20 mg 每日一次组，但未达到统计学显著意义，而诺欣妥® 400 mg 每日一次组降幅显著大于奥美沙坦 20 mg 每日一次组，表明诺欣妥®优效于奥美沙坦（表 5）。
药理毒理药理作用
沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠通过 LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶；NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素 II 的 1 型受体（AT1）。通过 LBQ657 增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦抑制血管紧张素 II 作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断 AT1 受体抑制血管紧张素II 作用，还可抑制血管紧张素 II 依赖性醛固酮释放。
毒理研究
遗传毒性：
沙库巴曲缬沙坦钠和沙库巴曲的 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性LBQ657 的体外染色体畸变试验结果为阴性。
生殖毒性：
大鼠经口给予沙库巴曲缬沙坦钠，剂量达 150 mg/kg/天[以缬沙坦和 LBQ657的 AUC 计，分别≤1.0 倍和≤0.18 倍的人最大推荐剂量（MRHD）]，未见对生育力或早期胚胎发育的明显影响。
妊娠大鼠经口给予沙库巴曲缬沙坦钠 ≥100 mg/kg/天（以缬沙坦和 LBQ657的 AUC 计，分别为 MRHD 的 0.72 倍和 0.06 倍）时可见着床后丢失增加；妊娠
兔经口给予沙库巴曲缬沙坦钠 ≥ 10 mg/kg/天（以缬沙坦和 LBQ657 的 AUC 计，分别为 MRHD 的 2 倍和 0.03 倍）时可见吸收胎增加、着床后丢失增加、存活胎
仔减少、胎仔脑积水发生率增加；根据兔给药剂量≥ 10 mg/kg/天时，观察到低发生率的与母体毒性剂量相关的胎仔脑积水，认为沙库巴曲缬沙坦钠具有影响胎仔
生长发育的作用。沙库巴曲缬沙坦钠的胚胎-胎仔不良影响是其血管紧张素受体拮抗活性所致（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
大鼠围产期毒性试验中，沙库巴曲给药剂量达 750 mg/kg/天（以 LBQ657 的AUC 计，为 MRHD 的 2.2 倍）和缬沙坦剂量达 600 mg/kg/天（以 AUC 计，为
MRHD 的 0.86 倍），在器官发生期、妊娠期和哺乳期可见对胎仔/幼仔发育和存活的影响。
致癌性：
小鼠经口给予沙库巴曲剂量达 1200 mg/kg/天（以 LBQ657 的 AUC 计，雄性动物、雌性动物暴露量分别为 MRHD 的 2.50 倍和 1.68 倍），大鼠经口给予沙库
巴曲剂量达 400 mg/kg/天（以 LBQ657 的 AUC 计，雄性动物、雌性动物暴露量分别为 MRHD 的 0.88 倍和 0.71 倍），未见致癌性。小鼠和大鼠给予缬沙坦的最
高剂量分别为 160 和 200 mg/kg/天（以 mg/m2 计，分别约为 MRHD 的 4 倍和 10倍），未见致癌性。
一般毒性：
幼龄（2~4 岁）食蟹猴连续 2 周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠 50 mg/kg/天，评估了对脑脊液和脑组织中淀粉样蛋白-β浓度的影响，可见脑脊液中 Aβ 1-40、1- 42 和 1-38 水平升高；脑中 A水平未出现相应升高。在一项为期 2 周的健康志愿者人体研究中未见脑脊液 Aβ 1-40 和 1-42 升高。食蟹猴连续 39 周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠剂量达 300 mg/kg/天，未见脑中淀粉样蛋白-β蓄积。
储藏25℃以下干燥处保存
