产品介绍成人和12岁及以上儿童癫痫部分发作患者(伴有或不伴有继发性全面发作)的加用治疗。
用法用量成人和青少年
必须按服患者个体应答滴定吡仑帕奈剂量,以优化疗效与耐受性的平衡。
本品应在睡前口服,每日一次。
部分性癫痛发作
研究表明,吡仑帕奈4 mg日至12 mg/日可有效治疗部分性癫痫发作,本品治疗起始剂量为2 mg/日。可根据临床应答及耐受性以每次2mg的增量来增加剂量,每次加量间隔至少1周或2周(具体间隔按照下述合并药物半衰期考虑),使维持剂量达到4 mg/日至8 mg日。
根据8mg/日剂量时个体临床应答及耐受性情况,剂量最高可增加至12mg/日,每次加量间隔至少1周或2周(具体闻隔按照下述合并药物半衰期考虑),每次增量为2mg。
如患者合并使用的药物不缩短本品的半衰期,则本品每次加量滴定闻隔至少2周。如患者合并使用的药物会缩短本品的半衰期,则间隔至少1周。
停药
建议逐步减量至停药使癫痫复发的可能性降到最低。但是,由于吡仑帕奈的半衰期较长且停药后血浆浓度下降缓慢,因此在必要时可立即停药。
漏服
单次漏服:由于吡仑帕奈半衰期长,患者应等待至预定时间服用下一次剂量。
如果多次漏服,但持续时间小于5个半衰期(未服用本品代谢诱导性抗癫痫药物的患者为3周,服用本品代谢诱导性抗癫痫药物的患者为1周),应考虑从末次剂量水平起重新开始治疗。
如果患者持续停用本品的时间超过5个半衰期,建议应遵循上文给出的推荐初始剂量重新滴定。
老年人(65岁及以上)
吡仑帕奈临床研究未纳入足够数悬年龄之65岁的受试者,不能确定该人群对药物的应答是否与年轻受试者不同,对905名接受本品治疗的老年受试者的安全进行(在非癫痫适应症中进行的双官研究),结果显示无年龄相关的安全性特征差异,分析结果表明老年人无需调整剂量,考虑到接受多药治疗的患者可能发生药物相互作用,因此本品慎用于老年患者。
肾脏损害
吡仑帕奈用于轻度肾脏损害患者时,不需调整剂量。不建议将本品用于中度或重度肾脏损害患者。
肝脏损害
吡仑帕奈用于轻度和中度肝脏损害患者时,剂量增加应基于临床应答及耐受性。对于轻度或中度肝脏损害患者,可按2 mg/日剂量开始滴定。这根据患者耐受性和有效性,以2 mg剂量,每2周或更长时间上调滴定剂量。
轻度和中度肝脏损害患者,本品剂量不应超过8 mg/日.
不建议用于重度肝脏损害患者。
儿料人群
尚未确定吡合帕泰用于12岁以下儿童的安全性和疗效。
用法
每日1次:睡前口服,空腹或与食物同服均可。本品应整片吞服,切勿咀嚼、压碎或掰开。由于药片无刻痕,所以本品不能均匀掰开。
禁忌对本品的活性成分或乳糖过敏者禁用。
因本品含乳糖,有罕见的遗传性半乳糖不耐受问题、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖棘手不良的患者不应使用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄妇女
除非明确必要,不推荐本品用于未采取避孕措施的育龄妇女。
妊娠
妊娠女性使用吡仑帕奈的数据量有限(少于300个妊娠结局)。动物研究未显示吡仑帕奈对大鼠或兔有任何致畸作用,但在母体毒性剂量水平下,在大鼠体内观察到胚胎毒性。不建议在妊娠期间服用本品。
哺乳
对哺乳期大鼠的研究表明,吡仑帕奈和/或其代谢产物可分泌至乳汁内。尚不清楚吡仑帕奈是否分泌至人乳中。不能排除对新生儿/婴儿的风险。应评估哺乳对儿童产生的获益及治疗对女性产生的获益,以决定停止哺乳或停止/避免吡仑帕奈治疗。
生育力
在大鼠生育力研究中,最大剂量(30mg/kg)下观察到雌性的发情周期延长且不规则;但是,这些变化未影响生育力和早期胚胎发育。对雄性生育力没有影响。尚未确立本品对人生育力的影响。
儿童用药参见【用法用量】中的“儿科人群”项。
老年用药参见【用法用量】中的“老年人(65岁及以上)”项。
药物相互作用吡仑帕奈不是细胞色素P450或UGT酶的强诱导剂或抑制剂。
激素避孕药
健康妇女合并使用吡仑帕奈12 mg/日(但未接受4或8 mg/日)与复方口服避孕药21天,结果显示吡仑帕奈降低左炔诺孕酮暴露量(最大血药浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)的平均值均降低40%)。吡仑帕奈12 mg/日对炔雌醇AUC无影响,而Cmax 则降低18%。因此,对需要本品12 mg/日的女性应考虑含孕酮的口服避孕药疗效降低的可能性,并使用其他可靠的方法(宫内节育器、避孕套)。
吡仑帕奈与其他抗癫痫药物的相互作用
基于临床研究以及三项3期研究汇总分析中的群体药代动力学数据,评估吡仑帕奈(剂量至12 mg/日)与其他抗癫痫药物(AED)潜在药物相互作用。表3总结了这些相互作用对平均稳态浓度的影响。
表3. 吡仑帕奈和AED浓度相互影响
1) 未评估活性代谢产物单羟基卡马西平。
研究显示,一些已知为酶诱导剂的抗癫痫药物(卡马西平、苯妥英、奥卡西平)可升高本品的清除率,从而降低本品的血浆浓度。
一项在健康受试者中进行的研究显示卡马西平(已知的强效酶诱导剂)可使本品的血药浓度降低三分之二。
安慰剂对照临床试验中,接受剂量达12mg/日本品的部分性癫痫发作患者,其群体药代动力学分析显示了类似结果。与已知的代谢酶诱导剂卡马西平(3倍)、苯妥英(2倍)和奥卡西平(2倍)合用时,本品的总清除率有所升高。患者的治疗方案中增加或停止这些抗癫痫药物时,应考虑并处理该影响。
安慰剂对照临床试验中,接受剂量达12 mg/日本品的部分性癫痫发作患者的群体药代动力学分析中,本品最高剂量(12 mg/日)水平,对氯硝西泮、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯、唑尼沙胺、卡马西平、氯巴占、拉莫三嗪及丙戊酸的清除率无临床相关影响。
癫痫群体药代动力学分析中发现,本品使奥卡西平的清除率降低26%。奥卡西平被胞质还原酶迅速代谢成活性代谢产物单羟基卡马西平。本品对单羟基卡马西平浓度的影响不详。
不论其他抗癫痫药物如何,本品应给药至产生临床效果。
吡仑帕奈对CYP3A底物的影响
在健康受试者中,吡仑帕奈(每日一次,每次6 mg,持续20天)可使咪达唑仑AUC降低13%。不能排除使用更高剂量本品时咪达唑仑(或其他敏感的CYP3A底物)的暴露量降幅更大。
细胞色素P450诱导剂对吡仑帕奈药代动力学的影响
细胞色素P450的强诱导剂,如利福平和圣约翰草,预期会降低吡仑帕奈浓度,且联合用药时不能排除血浆中活性代谢物浓度升高的可能。研究显示,非尔氨脂可降低某些药物的浓度,也可能降低本品的浓度。
细胞色素P450抑制剂对吡仑帕奈药代动力学的影响
在健康受试者中,CYP3A4抑制剂酮康唑(每次400 mg,每日一次,持续10天)可使AUC增加20%,并使吡仑帕奈半衰期延长15%(67.8小时 vs 58.4 小时)。当本品与比酮康唑半衰期更长的CYP3A抑制剂联合使用时,或抑制剂治疗期更长时,无法排除更大影响。
左旋多巴
在健康受试者中,吡仑帕奈(每日一次,每次4 mg,持续19天)对左旋多巴的Cmax或AUC无影响。
酒精
在健康受试者中进行的药效学相互作用研究发现,吡仑帕奈对涉及警觉性和警惕性任务(例如驾驶能力)的影响与酒精本身的影响有累积或超累积效应。使用情绪状态特征5分评定量表评估显示,本品 12 mg/日多次给药提高了愤怒、意识模糊及抑郁水平。本品与其他中枢神经系统(CNS)抑制剂联用时也可能观察到上述影响。
儿科人群
仅在成人中进行了相互作用研究。
在对3期临床研究的青少年患者进行的一项群体药代动力学分析显示与成人人群不存在明显差异。
药理毒理药理作用
吡仑帕奈是突触后神经元离子型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂。谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质,并参与神经元过度兴奋所引起的多种神经系统疾病。
吡仑帕奈在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。
毒理研究
遗传毒性
吡仑帕奈Ames试验、小鼠淋巴瘤Tk试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间经口给予吡仑帕奈1、10、30mg/kg/天,雌性大鼠持续给药至妊娠第6天,未见对生育力的影响;所有剂量组均观察到动情周期延长和/或不规则,尤其是最高剂量组。所有剂量组的血浆吡仑帕奈暴露量(AUC)均低于人在给药剂量为8mg/天时的暴露量。
妊娠大鼠于器官形成期经口给予吡仑帕奈1、3、10mg/kg/天,所有剂量均致内脏异常(肠憩室)增加;中、高剂量组观察到母体毒性。在经口给予更高剂量(10、30、60mg/kg/天)的剂量范围探索试验中,在中、高剂量时观察到胚胎致死性和胎仔体重降低。以体表面积(mg/m2)折算,低剂量(1mg/kg/天)与人给药剂量8mg/天相当。
妊娠兔于器官形成期经口给予吡仑帕奈1、3、10mg/kg/天,中、高剂量组观察到胚胎致死性和母体毒性,胚胎/胎仔发育毒性的未见反应剂量(1mg/kg/天)以体表面积(mg/m2)折算相当于人给药剂量8mg/天的约2倍。
大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予吡仑帕奈1、3、10mg/kg/天,中、高剂量可致与母体毒性相关的胎仔和幼仔死亡,高剂量可致雄性和雌性动物性成熟延迟;未观察到对子代神经行为或生殖功能指标的影响。大鼠围产期发育毒性的未见反应剂量(1mg/kg/天)以体表面积(mg/m2)折算与人给药剂量8mg/天相当。
致癌性
小鼠(1、3、10、30mg/kg/天)和大鼠(雄性:10、30、100mg/kg/天;雌性3、10、30mg/kg/天)经口给予吡仑帕奈104周,两动物种属中均未见药物相关性肿瘤。最高剂量时的吡仑帕奈血浆暴露量(AUC)低于人在给药剂量8mg/天时的暴露量。
幼龄动物毒性
幼龄大鼠从出生后(PND)第7天开始经口给予吡仑帕奈1、3、3/10/30mg/kg/天(高剂量组于PND28和PND56时提高剂量),连续给药12周,高、中剂量可致体重降低、生长减慢、神经行为损害(水迷宫表现和听觉惊吓反射),高剂量还可致性成熟延迟;所有剂量均观察到CNS体征(活动减少、动作失调、过度理毛/搔抓)、幼仔死亡、后肢伸展减少和后肢握力下降。在停药后,幼仔体重、幼仔生长、后肢伸展、水迷宫表现和听觉惊吓反射损害等影响仍持续存在。该试验未能确定出生后发育毒性的未见反应剂量。
幼龄犬从PND42开始经口给予吡仑帕奈1、5、5/10mg/kg/天(高剂量在PND56时提高剂量),连续给药33周,所有剂量均可引起CNS体征(动作失调、过度理毛/舔体/搔抓、空间定向障碍和/或共济失调步态)。
储藏不超过30℃密闭保存。