产品介绍本品适用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作,伴有或不伴有继发性全面性发作。
本品适用于成年人和 5 岁以及 5 岁以上儿童。
用法用量用法
本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用,在单药治疗和联合用药中,本品可从有效剂量开始用药。一天内分为两次给药根据病人的临床反应增加剂量;使用曲莱代替其他抗癫痫药治疗时,在曲莱治疗开始后应进渐减少其他抗癫痫药的剂量,如果本品与其它抗癫痫药联合使用,因为病人总体的抗癫痫药物剂量的增加需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。
本品可以空腹或与食物一起服用。
药片上有刻痕,每一片可以分成两等份以利于病人服药。
用量
对没有肾功能损害的病人,推荐治疗剂量如下所示,奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。
禁忌1.已知对本品任何成份过敏的病人。 2.房室传导阻滞者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 已知患有癫痫的母亲的后代更容易出现发育性疾病,包括畸形。数目有限的妊娠期数据显示,妊娠期给予奥卡西平可能造成严重的出生缺陷(见【药理毒理】)。奥卡西平治疗中最常见的先天畸形有室间隔缺损、房室间隔缺损,腭裂伴唇裂,唐氏综合征,髋关节发育异常(双侧和单侧)、结节性硬化症和耳朵的先天畸形。根据北美妊娠注册的数据,妊娠前三个月处于暴露奥卡西平单药治疗中的母亲中,分娩后12周内诊断的严重先天畸形发生率为2.0%(95%Cl 0.6至5.1%),严重先天畸形是指内外科或整形科认为有意义的结构异常。妊娠期暴露于奥卡西平的女性与妊娠期未暴露于任何抗癫痫药物的女性相比,其先天畸形的相对风险(RR)为1.6,95%Cl 0.46至5.7。 用药时应考虑以下情况: ·女性患者如果在接受曲莱期间怀孕,或计划怀孕,或在妊娠期需要开始曲莱治疗,必须仔细权衡药物的疗效与可能的致畸危险。这一点在怀孕最初的三个月尤为重要。 ·应当给予最小有效剂量。 ·对育龄妇女给与曲莱时,应当尽可能采用单药治疗。 ·应向患者告知,致畸危险可能增加,并建议其进行产前初筛检查。 ·妊娠期间,疾病的恶化会对母亲和胎儿同时产生伤害,因此切不可中断有效的抗癫痫治疗。 监测和预防 抗癫痫药可能导致叶酸缺乏症,而叶酸缺乏是造成胚胎异常的可能原因。因此在怀孕前及怀孕期应补充叶酸。 由于妊娠期间的生理变化,奥卡西平活性代谢物10-羟基衍生物(MHD)的血浆浓度可能逐渐下降。建议妇女妊娠期间使用曲莱时,应当仔细观察其临床反应,并考虑检测MHD血浆浓度的变化,以保持妊娠期间对癫病的足够控制(参见【用法用量】和【药代动力学】)。对产后MHD血浆浓度水平也应考虑进行监测,特别是在妊娠期剂量增大的情况下。 新生儿 在新生儿中报道了因抗癫痫药导致的出血障碍。作为一种预防措施,对在怀孕后期数周的孕妇及新生儿给予维生素K1。 奥卡西平及其活性代谢产物(MDH)能够通过胎盘屏障。在一个案例中,新生儿和母体的血浆MHD浓度相似。 动物研究中,在母体毒性剂量水平,观察到胚胎死亡,生长延迟和胚胎畸形发生率的增加。 育龄期和采取避孕措施的女性 应建议正接受曲莱治疗的育龄期女性采用高效的避孕措施(最好采用非激素类;例如宫内植入物)。曲莱能导致含有炔雌醇(EE)和左炔诺孕酮(LNG)的口服避孕药失效(参见【注意事项】和【药物相互作用】) 哺乳 奥卡西平和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值为0.5。 通过此途径本品对婴儿的影响并不清楚,因此,用母乳喂养的母亲不得给予本品治疗。 生殖能力 没有关于生殖能力的人体数据。 在大鼠中,分别给予奥卡西平或MHD口服剂量最高150和450mg/kg/天,雌性和雄性大鼠的生殖能力均未受影响。然而,雌性试验动物给予MHD最高剂量后,出现发情周期紊乱,以及黄体、植入和活胎数量减少。
儿童用药参见【用法用量】,或遵医嘱。
老年用药参见【用法用量】,或遵医嘱。
药物相互作用酶抑制 在人肝脏的微粒体中,研究了奥卡西平对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示,奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过CYP2C19代谢的药物(例如,苯巴比妥,苯妥英钠),就很可能发生药物相互作用。因此,某些病人如果同时服用本品和其它经过CYP2C19代谢的药物,需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素-P450复合物有抑制作用,但非常罕见或轻微:CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。 酶诱导 体内和体外的研究显示,奥卡西平和MHD对细胞色素CYP3A4、CYP3A5有诱导作用。CYP3A4、CYP3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服激素类避孕药和某些抗癫痫药(例如,卡马西平)的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度的降低(见下表)。血浆浓度下降在其他主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢的药物中也可以观察到,如免疫抑制剂(环孢素)。 在体外研究中,奥卡西平和MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶(UDPGT),因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物(例如,丙戊酸类,拉莫三嗪)。尽管奥卡西平和MHD仅有轻微的诱导能力,但当与这些主要由CYP3A4或通过与UDPGT结合而代谢的药物联合使用时,可能需要增加这些药物的剂量。相应地,当停止本品治疗时,需要降低这些药物的剂量。 对人肝脏细胞酶诱导研究显示,奥卡西平和MHD对CYP2B和CYP3A4亚群的同功酶有微弱的诱导作用,奥卡西平和MHD是否对其它的CYP同功酶也有诱导作用现在还不十分清楚。 与其它抗癫痫药的相互作用 在体内研究中,当给予本品剂量超过1200mg/天,苯妥英钠的血浆浓度升高40%以上。因此,如果本品和苯妥英钠联合使用时,当剂量超过1200mg/天,就需要降低苯妥英钠的剂量。然而,当苯巴比妥与本品联合使用时,其血药浓度仅有轻微的升高(15%)。 细胞色素P450酶和或UGT的的强诱导剂-如利福平、卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥,能够降低MHD的血浆浓度(29~49%)。 没有观察到本品的自身诱导作用。 激素类避孕药 本品对两类口服激素类避孕药有影响:炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48~52%和32~52%。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此,与本品同时使用可能会使激素类避孕药失效,参见【注意事项】。 钙离子拮抗剂 反复同时与本品一起服用,非洛地平的AUC降低28%,然而血浆浓度仍保持在推荐的治疗范围内。 维拉帕米能够使MHD的血浆浓度降低20%,这种降低被认为和临床不相关。 与其它药物的相互作用 西咪替丁、红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血浆浓度的轻微变化(反复同时服用大约升高10%)。在对华法令的研究中,单次或多次的口服没有发现有相互作用的迹象。 由于理论上的原因(结构与三环类抗抑郁药相似),不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂同时使用。 临床试验中有同时用三环类抗抑郁药治疗的病人,没有观察到本品与这些药物间的相互作用。 锂剂与奥卡西平联合使用能导致神经毒性反应增加。
临床试验部分性癫痫发作的患者,包括单纯、复杂和继发全面性发作的患者共进行了10项双盲对照研究,包括2项联合治疗和8项单药治疗。所有的对照研究都入选了原发性全面强直阵挛发作的患者。两个剂量对照的单药替代治疗研究中,患者接受了各种抗癫痫药,包括:卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸盐,研究结果证实了曲莱在替代这些抗癫痫药时的有效性。对儿童患者进行了两项研究,其中一项为联合治疗,以安慰剂为对照,另一项为单药治疗,以苯妥英为对照。有效剂量在600mg/day到2,400mg/day之间,所有的主要有效性参数均证明了曲莱的疗效,包括联合治疗研究中与基线相比发作的频率的平均值和变化的百分比,以及单药治疗研究中达到预先规定的排除标准的时间或符合排除标准的患者人数。
研究显示,曲莱具有与其他常用抗癫痫药(如:丙戊酸、苯妥英和卡马西平)相似的疗效,但通过比较因不良事件造成的停药,曲莱显示出比苯妥英更好的耐受性,以及显著长的保留率(即:坚持治疗的患者比例)。在上述这些试验中,曲莱治疗的部分性和原发全面强直阵挛发作患者的12个月无癫痫发作的比例与对照药相似。
药理毒理药理作用 奥卡西平主要由其10-单羟基代谢物(MHD)发挥作用。奥卡西平及 MHD 的作用机制尚不明确,但体外电生理研究提示,奥卡西平及 MHD 可阻断电压敏感的钠离子通道,稳定处于高度兴奋状态的神经细胞膜,抑制神经元反复放电,减少神经冲动的突触传递。 另外,奥卡西平的抗惊厥作用还与增加钾离子电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。奥卡西平及 MHD 与脑内神经递质或调质受体位点无明显作用。奥卡西平及 MHD 在动物中具有抗惊厥作用,能抑制电刺激诱导的强直性发作和药物诱导的阵挛性发作,并能消除恒河猴慢性局灶性发作或减少复发的频率。在最大电休克试验中,小鼠和大鼠给予奥卡西平或 MHD 分别为 5 天和四周,未产生耐受性(即抗惊厥活性减弱)。 毒理研究 遗传毒性:奥卡西平在 Ames 试验中,无代谢活化剂存在时,5 个菌株中有一株突变率增加,MHD Ames 试验结果为阴性。无代谢活化剂时,奥卡西平和 MHD 使 CHO 染色体畸变和多倍体的发生率增加。奥卡西平和 MHD 在中国仓鼠 V79 细胞试验中未见致基因突变或基因断裂作用,大鼠微核试验结果为阴性。 生殖毒性:大鼠在交配前、交配期间及妊娠早期经口给予 MHD(50,150,450 mg/kg),在最高剂量时(按 mg/m2 计算,相当于最大推荐人用剂量的 2 倍)雌性大鼠出现动情期紊乱,黄体数、着床体、活胎数降低。妊娠大鼠给予相当于最大推荐人用剂量的奥卡西平或 MHD 时,出现胎仔结构畸形以及其他发育毒性(胚胎死亡和生长迟缓)。妊娠大鼠经口给予奥卡西平(30,300,1000 mg/kg),中、高剂量组[按mg/m2计算,分别相当于最大推荐人用剂量的1.2倍、4倍]胎仔畸形(面部、心血管、骨骼畸形)和变异的发生率增加。高剂量组胚胎-胎仔死亡率增加,胎仔体重降低。中、高剂量组也出现了母体毒性(体重增加减少以及临床体征改变),但没有证据提示其致畸作用是由母体毒性所继发。妊娠家兔于器官形成期经口给予 MHD(20,100,200 mg/kg),高剂量组(按 mg/m2计算,相当于最大推荐人用剂量的 1.5 倍)胚胎-胎仔死亡率增加,但对母体的毒性很小。大鼠于围产期经口给予奥卡西平(25,50,150 mg/kg),高剂量组【按mg/m2计算,相当于最大推荐人用剂量的 0.6 倍】 子代出现持续性体重降低和行为改变(活动减少)。大鼠于围产期经口给予 MHD(25,75,250 mg/kg),高剂量组【按mg/m2计算,相当于最大推荐人用剂量】 子代出现持续性体重降低。 致癌性:在 2 年的致癌性试验中,小鼠经口给予奥卡西平剂量高达 100 mg/kg/天,大鼠经口给予奥卡西平和 MHD 剂量分别高达 250 和 600 mg/kg/天。在小鼠试验中,在剂量 ≥ 70 mg/kg/天(按 mg/m2计算,相当于最大推荐人用剂量的 0.1 倍)时可剂量依赖性增加。大鼠试验中,雌性大鼠在剂量 ≥ 25 mg/kg/天(按 mg/m2计算,相当于最大推荐人用剂量的 0.1 倍)时肝细胞腺瘤发生率增加,雄性大鼠和雌性大鼠在 MHD 剂量分别为 600 mg/kg/天和 ≥ 250 mg/kg/天时,肝细胞腺瘤和/或肝细胞发生率增加。大鼠在奥卡西平剂量为 250 mg/kg/天或 MHD 剂量 ≥ 250 mg/kg/时,良性睾丸间隙细胞瘤的发生率增加,在 MHD 剂量为 600 mg/kg/天时宫颈和阴道颗粒细胞瘤的发生率增加。
储藏30℃以下密封保存。