产品介绍治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状,治疗双相情感障碍的躁狂发作:详见说明书。
用法用量成人及13~17岁青少年精神分裂症成人:每日1次或每日2次。推荐起始剂量为每日2次,每次1mg,第二天增加到每日2次,每次2mg;如能耐受,第三天可增加至每日2次,每次3mg。此后,可维持此剂量不变或根据患者反应进一步调整。利培酮的推荐剂量范围为每日4~8mg。利培酮的有效剂量范围为每日4~16mg。但需要注意的是,剂量超过每日6mg(按照一日两次给药方案)可能并不能获得比较低剂量更好的疗效,而且可能出现更多的锥体外系症状或其他不良反应,因此,应根据患者反应合理选择剂量,如没有确定的必要性,一般不推荐使用超过每日6mg的剂量。剂量超过每日16mg的安全性尚未评价,因此,利培酮每日剂量不应超过16mg。临床试验结果显示利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为每日2~8mg,以及采用每日1次给药方式的安全有效性。试验中,起始剂量为第一天1mg,第二天增加至每日2mg,第三天增加至每日4mg,此后,可维持此剂量不变或根据患者反应进一步调整。通常,利培酮的剂量调整应缓慢。剂量调整的间隔时间一般至少一周。调整时,推荐的单次剂量调整幅度为1~2mg。在治疗期间,应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。由其它抗精神病药改用本品时,应渐停原先使用的抗精神病药。对于已用的抗帕金森症的药品是否需要继续使用,应定期地进行重新评定。青少年(13~17岁):推荐起始剂量为每日0.5mg,在早晨或晚上单次给药。如能耐受,在间隔24小时或更长时间后,可按照每日增加0.5mg或1mg的方式递增剂量。推荐的治疗剂量为每日3mg。虽然已在青少年精神分裂症患者的研究中证明了每日1~6mg剂量的疗效,但在每日3mg以上的剂量下未见额外获益,且更高剂量与更多的不良事件相关。尚未对高于每日6mg的剂量进行过研究。在治疗期间,应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。成人及10~17岁儿童和青少年双相情感障碍的躁狂发作成人:每日1次。推荐起始剂量为每日1次,每次1~2mg。多数患者的理想治疗剂量为每日2~6mg,可根据患者需要进行剂量调整。剂量调整的幅度为每日1mg,剂量调整至少间隔24小时或更长时间。在治疗期间,应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。儿童和青少年(10~17岁):推荐起始剂量为每日0.5mg,在早晨或晚上单次给药。如能耐受,在间隔24小时或更长时间后,可按照每日增加0.5mg或1mg的方式递增剂量。推荐的治疗剂量为每日1~2.5mg。虽然已在双相情感障碍的躁狂发作儿科患者研究中证明了每日0.5~6mg剂量的疗效,但在每日2.5mg以上的剂量下未见额外获益,且更高剂量与更多的不良事件相关。尚未对高于每日6mg的剂量进行过研究。在治疗期间,应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。5~17岁儿童和青少年孤独症相关的易激惹每日1次或每日2次。对于体重小于20kg(大于15kg)的患者,推荐起始剂量为每日0.25mg。至少间隔4天后,可增加至推荐剂量每日0.5mg。至少维持以上推荐剂量14天后,若患者没有获得满意的临床疗效,在间隔至少两周或更长时间后,可按照每日增加0.25mg的方式递增剂量,最高可达每日0.75mg。对于体重大于或等于20kg的患者,推荐起始剂量为每日0.5mg。至少间隔4天后,可增加至推荐剂量每日1mg。至少维持以上推荐剂量14天后,若患者没有获得满意的临床疗效,在间隔至少两周或更长时间后,可按照每日增加0.5mg的方式递增剂量,最高可达每日1.5mg。有效剂量范围为0.5mg~3mg/日。尚无关于体重小于15kg患者给药剂量的研究数据。在治疗期间,应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。在达到推荐剂量并可维持临床疗效时,可考虑逐步减少剂量,以获得有效性和安全性的最佳平衡。医师应定期评估患者服药的长期风险和获益。出现持续嗜睡的患者最好在睡前服用利培酮,每日1次,或将日剂量分成2次给药,或酌情减少剂量。5~17岁儿童和青少年智力低下或精神发育迟滞及品行障碍相关的持续攻击或其他破坏性行为适用于具有持续攻击性的、根据DSM标准诊断为智力低于平均水平或智力迟钝的5岁以上儿童和青少年的短期治疗(最多6周),这些患者的攻击性或其他扰乱性行为的严重程度应达到需要药物治疗的程度。药物治疗应作为更全面的治疗项目(包括社会心理和教育干预)的一个组成部分。建议由儿童和青少年神经内科或精神科医师或熟悉儿童和青少年行为障碍治疗的医师开具利培酮。对于体重小于50kg的患者,推荐起始剂量为每日0.25mg。如果需要,可以按照每日增加0.25mg的方式递增剂量。治疗剂量范围为每日0.25mg~0.75mg。对于体重大于或等于50kg的患者,推荐起始剂量为每日0.5mg。如果需要,可以按照每日增加0.5mg的方式递增剂量。治疗剂量范围为每日0.5mg~1.5mg。对于多数患者,最佳治疗剂量为每日1mg。在治疗期间,应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。肾病和肝病患者用药肾病患者清除抗精神病药物有效成分的能力低于正常成人,而肝病患者血浆内利培酮未结合部分的浓度较正常人高。肾病及肝病患者起始剂量及维持剂量均应减半,剂量调整幅度及速度应降低。建议起始剂量为每日2次,每次0.5mg。根据患者需要,剂量可逐渐增加至每日2次,每次1~2mg。剂量调整间隔应至少一周。剂量增减的幅度为每日2次,每次0.5mg。肾病及肝病患者的临床应用经验有限,用药应慎重。
禁忌已知对利培酮、帕利哌酮或本品中辅料过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。一项基于美国Claims数据库的回顾性观察队列研究,对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。对数据库中现有的混杂变量进行调整后,相比未暴露于抗精神病药物组,利培酮组的先天性畸形风险升高(相对风险=1.26,95%CI:1.02~1.56)。尚未发现可以解释此发现的生物学机制,也未在非临床研究中观察到致畸作用。基于此项观察研究的结果,尚无法确立子宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。动物试验表明,利培酮对生殖无直接的毒性,只观察到一些间接的催乳素及中枢神经系统介导的效应。在妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括利培酮)的胎儿,在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险,严重程度可能不同。这些症状包括激越、肌张力亢进、张力减低、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。只有获益超过风险的情况下才能在妊娠期使用本品。哺乳期:动物试验表明,利培酮和9-羟基-利培酮会经动物乳汁排出。同时,人体试验也已证明本品会经母乳排出,因此,服用本品的妇女不应哺乳。
儿童用药参见适应症和用法用量。
老年用药建议起始剂量为每次0.5mg,每日2次,剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度可为每次0.5mg,每日2次,直至一次1~2mg,每日2次。
药物相互作用药效学相互作用作用于中枢神经系统的药物和酒精鉴于本品对CNS的主要影响,与其它中枢神经系统药物或酒精合用时应谨慎。左旋多巴和多巴胺激动剂本品可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激动剂的作用。引起低血压的药物上市后合并使用利培酮和降压药时,观察到有临床意义的低血压。精神兴奋剂精神兴奋剂(例如哌甲酯)和利培酮合并用药的情况下,在调整一种或两种药物时可能出现锥体外系症状(参见注意事项)。延长QT间期的药物同时开具本品和延长QT间期的药物时应谨慎。药代动力学相关性相互作用食物不影响本品的吸收。利培酮主要经CYP2D6代谢,少部分经CYP3A4代谢。利培酮及其活性代谢物9-羟基-利培酮都是P-糖蛋白(P-gp)的底物。改变CYP2D6活性的底物或强烈抑制/诱导CYP3A4和/或P-gp活性的底物,可影响利培酮抗精神病活性成份的药代动力学。强效CYP2D6抑制剂本品与强效CYP2D6抑制剂合并用药可能升高利培酮单品的血浆浓度,但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。更高剂量的强效CYP2D6抑制剂可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度(如,帕罗西汀,下同)。当开始或中止合并使用帕罗西汀或其它强效CYP2D6抑制剂,尤其是剂量较高时,医师应重新评估本品剂量。CYP3A4和/或P-gp抑制剂本品与强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂合并用药可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用伊曲康唑或其它强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂时,医师应重新评估本品的剂量。CYP3A4和/或P-gp诱导剂本品与强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂合并用药可降低利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用卡马西平或其它强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂时,医师应重新评估本品的剂量。与蛋白高度结合的药物当本品与蛋白结合度高的药物合并用药时,二者均未发生临床相关性血浆蛋白置换。当使用合并药物时,应阅读相应说明书,以获取代谢途径和可能需要调整剂量的信息。儿科人群相互作用研究仅在成人中进行。尚不清楚相关研究结果与儿科患者的相关性。实例可能引起潜在相互作用或与利培酮没有相互作用的药物列举如下:抗菌药:红霉素,一种中度CYP3A4抑制剂,利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学未发生改变。利福平,一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂,降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。抗胆碱酯酶药:多奈哌齐和加兰他敏,均是CYP2D6和CYP3A4底物,对利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学无临床相关影响。抗癫痫药:卡马西平,一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂,降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆水平。托吡酯轻微降低了利培酮单品的生物利用度,但未降低利培酮抗精神病活性成份的生物利用度。因此,该相互作用不太可能具有临床意义。利培酮对丙戊酸或托吡酯的药代动力学无临床相关影响。抗真菌药:伊曲康唑,一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂,当利培酮剂量为2~8mg/日时,200mg/日剂量的伊曲康唑使利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度升高了约70%。酮康唑,一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂,200mg/日剂量的酮康唑升高了利培酮单品的血浆浓度并降低了9-羟基-利培酮的血浆浓度。抗精神病药:吩噻嗪类,可能升高利培酮单品的血浆浓度,但不会升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿立哌唑,一种CYP2D6和CYP3A4底物:利培酮片剂或注射剂不影响阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑的总体药代动力学。氯氮平:利培酮与氯氮平长期合用可降低利培酮的清除率。抗病毒药:蛋白酶抑制剂:没有正式的研究数据;然而,因为利托那韦是强效CYP3A4抑制剂和弱效CYP2D6抑制剂,利托那韦和利托那韦增效性蛋白酶抑制剂可能使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。β-阻滞剂:一些β-阻滞剂可能升高利培酮单品血浆浓度,但不升高利培酮抗精神病活性成份血浆浓度。钙通道阻滞剂:维拉帕米,一种中度CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂,升高了利培酮单品及利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。洋地黄糖苷类:利培酮对地高辛的药代动力学无临床相关影响。利尿剂:呋塞米:关于合并使用呋塞米的老年痴呆患者死亡率升高,参见注意事项。胃肠药物:H2-受体拮抗剂:西咪替丁和雷尼替丁,均是CYP2D6和CYP3A4的弱效抑制剂,增加了利培酮单品的生物利用度,但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度仅轻微增加。锂:利培酮对锂的药代动力学无临床相关影响。SSRI和三环抗抑郁药:氟西汀,一种强效CYP2D6抑制剂,升高了利培酮单品的血浆浓度,但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。帕罗西汀,一种强效CYP2D6抑制剂,升高了利培酮单品的血浆浓度,然而当剂量高达20mg/日时,较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。但是,更高剂量的帕罗西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。三环抗抑郁药可能升高利培酮单品的血浆浓度,但不升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿米替林不影响利培酮或抗精神病活性成份的药代动力学。舍曲林(一种弱效CYP2D6抑制剂)和氟伏沙明(一种弱效CYP3A4抑制剂)剂量高达100mg/日时,未导致利培酮抗精神病活性成份的浓度发生有临床意义的变化。但是,当舍曲林或氟伏沙明剂量高于100mg/日时,可使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。表11合用药物对健康受试者或精神分裂症患者体内活性部分(利培酮+9-羟基-利培酮)暴露量的影响总结
药理毒理药理作用利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂,对5HT2受体、D2受体、1及2受体和H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用,但较弱。对5HT1C、5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力,对D1及氟哌啶醇敏感的受体亲和力弱,对M受体或1及2受体无亲和力。利培酮与其它治疗精神分裂症的药物一样,治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。毒理研究遗传毒性利培酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇伴性隐性致死试验、体外人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均为阴性。生殖毒性在三项Wistar大鼠生殖毒性试验(两项生育力与早期胚胎发育毒性试验和一项多代生殖毒性试验)中,经口给予利培酮0.16~5mg/kg[以mg/m2计,为人最大推荐剂量(MRHD)10mg/天(参见用法用量)的0.16~4.8倍],影响交配行为,但不影响生育力。该影响仅发生于雌性大鼠,因为在仅对雄性大鼠给药的生育力与早期胚胎发育试验中未观察到对交配行为的影响。Beagle犬的亚慢性毒性试验中,经口给予利培酮剂量为0.31~5mg/kg(以mg/m2计,为MRHD的1.0~16.0倍)时,精子活力及浓度下降,相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低;停药后,血清睾酮水平及精子参数可部分恢复,但仍处于低水平。大鼠或犬均未确定无影响剂量。在SD及Wistar大鼠和新西兰兔的胚胎-胎仔发育毒性试验中,利培酮经口给药剂量分别为0.63~10mg/kg、0.31~5mg/kg(以mg/m2计,分别为MRHD的0.64~9.6倍、0.64~9.6倍),未观察到致畸作用。在三项大鼠生殖毒性试验(两项围产期毒性试验和一项多代生殖毒性试验)中,利培酮经口给药剂量为0.16~5mg/kg(以mg/m2计,分别为MRHD的0.16~4.8倍)时,大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不明确这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用,还是对母体的影响所致。未确定大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。在一项围产期毒性试验中,2.5mg/kg(以mg/m2计,为MRHD的2.4倍)时,大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养试验中,对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、给药母鼠的幼仔出生体重降低。此外,无论幼仔是否交叉抚养,给药母鼠的幼仔出生第一天死亡增加。利培酮对母体行为可能有损害,由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增量和生存率降低(哺乳第1~4天)。这些作用均在5mg/kg(以mg/m2计,为MRHD的4.8倍)剂量时观察到。利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。致癌性小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5、10mg/kg(以mg/kg计,分别为MRHD的3.2、14.4、60.8倍;以mg/m2计,小鼠剂量分别为MRHD的0.32、1.2、4.8倍,大鼠剂量分别为MRHD的0.64、2.4、9.6倍),给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示,雌性小鼠垂体腺瘤、雄性大鼠胰腺内分泌腺瘤、雌性小鼠和雌雄性大鼠乳腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平,但在亚慢性毒性试验中,经口给予致癌性试验中相同剂量的利培酮可使小鼠和大鼠的催乳素水平呈剂量依赖性升高,最高分别升高5至6倍。其它抗精神病药物长期给药时,在啮齿类动物中发现垂体、内分泌胰腺、乳腺肿瘤发生率增加,并认为是由催乳素介导。在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。其他毒性幼龄犬的40周毒性试验中,经口给予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天,观察到骨长度和密度降低,无影响剂量为0.31mg/kg/天。此外,在所有剂量组的雄性和雌性动物均观察到性成熟延迟。在停药12周的恢复期后,对雌性动物的上述影响未显示或基本未显示出可逆性。幼龄大鼠毒性试验中,于12~50日龄经口给予利培酮,仅在雌性动物中观察到可逆性的学习和记忆损害,无影响剂量为0.63mg/kg/天。在最高剂量1.25mg/kg/天时未见对神经行为或生殖发育的影响。
储藏15~30℃密封保存。