产品介绍适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实晚期黑色素瘤患者的长期临床获益。
用法用量本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。推荐剂量:特瑞普利单抗推荐剂量为3mg/kg,静脉输注每2周一次,直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应(例如,治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停用。不建议增加或减少剂量。特殊人群:肝损伤:本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立, 不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用特瑞普利单抗注射液,如需使用,无需进行剂量调整。肾损伤:本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性和有效性尚未建立,不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
禁忌对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚无妊娠妇女使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性(参见【药理毒理】)。已知人IgG4会穿过胎盘屏障,作为一种IgG4,本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险,不建议在妊娠期间使用本品治疗。
哺乳
尚不清楚本品是否能分泌到母乳中,以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中,本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险,故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4个月内停止哺乳。
避孕
育龄妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4个月内应采取有效避孕措施。
生育力
尚未开展研究评估本品对生育力的影响。本品对男性和女性生育力的影响不详。
儿童用药尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。
老年用药本品目前单药治疗和联合化疗临床试验中≥65岁老年患者分别占所有患者数的23.2%和26.8%,未在老年患者中观察到明显安全性差异。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整,建议老年患者应在医生指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。
药物相互作用特瑞普利单抗是一种人源化单克隆抗体,尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见【注意事项】)
临床试验黑色素瘤
HMO-JS001-II-CRP-01是一项在既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心、II期临床研究,用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤;活动性自身免疫疾病;既往应用系统性免疫抑制药物治疗;有活动性中枢神经系统转移;活动性HIV、HBV或者HCV感染;既往接受过抗PD-1、抗PD-L1;ECOG体能状态评分≥2的患者。BRAFV600E突变阳性黑色素瘤患者不要求既往接受过BRAF抑制剂治疗。患者接受本品3mg/kg,静脉输注每2周一次,直至出现疾病进展(研究者根据RECIST1.1和irRECIST进行评估)或者不可接受的毒性。第一年,在首剂研究药物治疗后每8周通过影像学进行疗效评估;第二年每12周评估一次;之后每16周评估一次。
本研究入组128例中国患者,127例纳入全分析集,中位年龄52.5岁(范围:21~76岁),≥65岁的患者占14.2%,男性占45%,ECOG评分0,1分别占57%,43%,III期和IV期患者分别为11%和89%,所有患者既往均接受系统性治疗,其中68.5%的患者既往接受过≥2线的系统性治疗,44.1%的患者既往接受过≥3线的系统性治疗。26.8%的患者报告有BRAF突变,20.5%的患者为PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型(非肢端)22.8%,皮肤型(肢端)39.4%,黏膜型17.3%,原发灶不明型20.5%,未入组眼黑色素瘤。
主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会(IRC)根据RECIST1.1标准评估的客观缓解率(ORR)。次要有效性研究终点为持续缓解时间(DOR)和无进展生存时间(PFS)(根据RECIST1.1或者irRECIST,研究者或者IRC评估)、ORR(IRC根据irRECIST评估,研究者根据RECIST1.1或者irRECIST评估)和总生存期(OS)。
127例患者中位随访时间为12.4个月(范围0.9,20.5),最后1例入组受试者至少随访12个月。关键有效性结果总结见表3。
亚组人群分析
按照临床病理亚型分析:
IRC根据RECIST1.1评估的经确认的ORR分别为:皮肤型(非肢端)为31.0%(9/29,95%CI:15.3,50.8%);皮肤型(肢端)为14.0%(7/50,95%CI:5.8,26.7%);黏膜型为0%(0/22,95%CI:0.0,15.4);原发灶不明型为23.1%(6/26,95%CI:9.0,43.7%)。
按照PD-L1表达状态分析:
采用免疫组化法,利用SP142抗体检测PD-L1表达,其中26例患者为PD-L1阳性(≥1%肿瘤细胞阳性),ORR为38.5%(10/26,95%CI:20.2,59.4%);84例患者为PD-L1阴性,ORR为11.9%(10/84,95%CI:5.9,20.8%);17例患者PDL1状态未知。
按照BRAF突变分析:86例患者为BRAF野生型,ORR为9.3%(8/86,95%CI:4.1,17.5%);34例患者为BRAF突变型,ORR32.4%(11/34,95%CI:17.4,50.5%)。7例患者BRAF状态未知。
复发/转移性鼻咽癌
JS001-Ib-CRP-1.0是一项在中国开展的多中心、开放的Ib/II期临床研究,以观察特瑞普利单抗在4个瘤种(胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌)患者中的有效性和安全性。研究包含8个队列,队列3为鼻咽癌特瑞普利单抗单药治疗组,入组既往接受过系统治疗失败的晚期鼻咽癌患者。研究排除了活动性自身免疫疾病;既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗CTLA-4抗体;有临床症状的中枢神经系统转移;活动性HIV、HBV或者HCV感染;ECOG体能状态评分≥2的患者。
患者接受本品3mg/kg,静脉输注每2周一次,直至研究者判断患者无法继续获益、疾病进展、出现不可耐受的毒性、研究者决定终止治疗、受试者撤回知情同意或死亡。研究阶段将依据RECISTv1.1标准在第1年每8周对患者进行一次肿瘤应答评估,此后每12周进行一次肿瘤应答评估。
本研究入组了92例既往接受过二线及以上系统治疗后进展的复发/转移性鼻咽癌患者,中位年龄44岁(范围:22,68岁),<60岁的患者占91.3%,男性占81.5%,ECOG评分1分占63%,所有患者入组时均有远处转移。基线PD-L1表达阳性的患者比例占25%。基线血浆EBV滴度≥104
IU/mL患者占62.0%。
研究的主要疗效终点为参照RECISTv1.1,由独立影像学评估(IRC)基于最佳整体缓解(BOR)评估的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括研究者评估的ORR、疾病控制率(DCR)、至缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)。
截止到2020年2月19日(最后一例受试者至少随访12个月),中位随访时间为387.5天。关键有效性结果总结见表4
亚组人群分析
按照EBV滴度分析:
IRC根据RECISTv1.1评估:基线时血浆EBV滴度<104IU/mL组(33/92例)和EBV滴度≥104IU/mL组(57/92例)的ORR分别为30.3%和19.3%。
按照PD-L1表达状态分析:
采用兔抗(SP142)免疫组化方法检测肿瘤组织样本中的PD-L1表达水平,PD-L1阳性基于TC≥1%或IC≥1%,IRC根据RECISTv1.1评估:基线时肿瘤组织PD-L1阳性表达(23/92例)与阴性表达患者(65/92例)的ORR分别为21.7%和26.2%。
局部晚期或转移性尿路上皮癌HMO-JS001-II-CRP-02是一项在既往含铂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中开展的开放性、多中心、II期临床研究,用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2;活动性
自身免疫疾病;有活动性中枢神经系统转移;活动性HIV、HBV或者HCV感染;ECOG体能状态评分≥2的患者。
患者接受本品3mg/kg,静脉输注,每2周一次,直至出现疾病进展(研究者根据RECIST1.1进行评估)或者不可接受的毒性。第一年,在首剂研究药物治疗
后每8周通过影像学进行疗效评估;第二年每12周评估一次;之后每16周评估一次。
本研究有效性性分析集定义为:含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌,排除了8例未接受含铂化疗的患者及7例
一线含铂治疗不耐受的患者,共136例患者纳入有效性分析集。中位年龄61岁(范围:28,81岁),≥65岁的患者占33.1%,男性占65.4%,ECOG评分1分占55.1%,86.8%的受试者均有内脏转移。肿瘤原发部位在膀胱的患者占50.0%,上尿路的患者占47.1%。所有患者既往均接受过含铂化疗,其中79.4%的患者接受过含顺铂疗,10.3%的患者接受过辅助或新辅助治疗6个月内进展,14.7%的患者既往接受
过2线的系统性治疗,5.1%的患者既往接受过≥3线的系统性治疗。33.1%的患者为PD-L1阳性。
主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会(IRC)根据RECIST1.1标准评估的客观缓解率(ORR)。次要有效性研究终点为持续缓解时间(DOR)和无进展生存时间(PFS)(研究者或者IRC根据RECIST1.1评估)、ORR(研究者根据RECIST1.1评估)和总生存期(OS)。
截止到2020年9月8日最后一例受试者至少随访12个月关键有效性结果总结见表5。
亚组人群分析
按照PD-L1表达状态分析:
采用免疫组化法,利用JS311抗体检测PD-L1表达,其中45例患者为PD-L1阳性(≥1% 肿瘤细胞阳性),ORR为42.2%(95%CI:27.7%, 57.8%); 85例患者为PD-L1阴性,ORR为18.8%(95%CI:11.2%, 28.8%)。局部复发或转移性鼻咽癌一线研究
JS001-015-III-NPC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期研究,
旨在确定特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂作为局部复发或转移性鼻咽癌受试者一线治疗的疗效和安全性。入组的受试者为经组织学或细胞学证实的、不适合接受局部治疗或根治性治疗的原发性转移性或根治性治疗后的复发性鼻咽癌患者。对于复发性鼻咽癌患者,复发与既往放疗或化疗的末次给药的间隔至少为6个月。
受试者以1:1的比例随机分组,每3周接受一次(Q3W)特瑞普利单抗+吉西他滨/顺铂或安慰剂 + 吉西他滨/顺铂治疗;化疗最多给药6个周期,然后受试者分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂Q3W的治疗,直至出现不可接受的毒性或疾病进展。如果患者的临床状况稳定且研究者确定受试者仍有临床获益,则其在出现疾病进展后可继续接受治疗。未出现疾病进展的受试者可接受最长2年的治疗。在筛选时进行肿瘤评估(作为基线),随后在12个月内每6周进行一次,此后每9周进行一次肿瘤评估。主要终点为独立审核委员会(IRC)评估的无疾病进展时间(PFS),次要研究终点为总生存(OS)、客观缓解率(ORR)等。
JS001-015-III-NPC研究总共入组了289例受试者,其中特瑞普利单抗联合化疗组有146例受试者,安慰剂联合化疗组有143例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡:中位年龄48岁,83.0%为男性,100%为亚裔中国人;ECOG PS为0、1的比例分别为56.7%、43.3%。疾病特征为: 40.5%为原发转移性疾病,59.5%为复发性疾病,其中45.3%在复发时出现远处转移;最常见的器官受累部位是肝脏(40.8%)、肺(39.8%)和骨(39.8%)。截至2020年5月30日,中位随访时间为10.68个月。特瑞普利单抗联合化疗显著改善了局部复发或转移性鼻咽癌受试者的PFS,未对受试者的总生存产生不良影响,并且在其他临床疗效终点方面均支持特瑞普利单抗联合化疗组。表6总结了意向治疗人群的主要疗效指标
晚期或转移性食管鳞癌一线研究
JS001-021-III-ESCC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期研究,旨在评估特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂方案在既往未接受过系统性化疗的晚期或者转移性食管鳞癌患者中的有效性和安全性。入组经组织学或细胞学确诊的无法根治性治疗的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者,既往未接受过针对复发或转移性肿瘤的系统性抗肿瘤治疗。若既往接受过根治性治疗的患者,自末次治疗结束后至少间隔6个月无疾病复发。受试者以1:1的比例随机分组,每3周接受一次特瑞普利单抗+紫杉醇和顺铂或安慰剂+紫杉醇和顺铂治疗,最多6个周期治疗,后分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂治疗,直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。如果患者的临床状况稳定且研究者确定受试者仍有临床获益,则其在出现疾病进展后可继续接受治疗。未出现疾病进展的受试者可接受最长2年的治疗。在筛选时进行肿瘤评估(作为基线),随后在12个月内每6周进行一次,此后每9周进行一次。主要终点为总生存(OS)和盲态独立中心阅片(BICR)评估的无进展生存时间(PFS),次要研究
终点为研究者评估的无进展生存时间(PFS)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DOR)等。
JS001-021-III-ESCC研究总共入组了514例受试者,其中特瑞普利单抗联合化疗组有257例受试者,安慰剂联合化疗组有257例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡:大多数为男性(85.0%)及汉族(94.9%),中位年龄为62.5岁。73.9%受试者的ECOG评分为1。有13.6%的受试者既往接受过放疗。入组时,临床分期大多数为IV期(89.3%),有78.6%的受试者存在远处转移。截至2021年3月22日,中位随访时间为7.080个月。特瑞普利单抗联合化疗显著延长了晚期或转移性食管鳞癌的OS,降低了死亡风险,HR为0.58(95% CI:0.425,0.783;p=0.00036);显著改善了PFS,降低了进展或死亡风险,HR为0.58(95% CI:0.461,0.738;p<0.00001)。次要疗效终点的结果均显示特瑞普利单抗联合化疗组优于安慰剂联合化疗组。表7总结了意向治疗人群的关键有效性指标。
表 7:JS001-021-III-ESCC 研究的关键有效性结果
药理毒理药理作用
T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD-1结合,阻断其与配体PD-L1和PD-L2的结合,从而消除PD-1信号通路免疫抑制。本品可促进T细胞增殖,激活T细胞功能,抑制肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性:
尚未开展本品遗传毒性研究。
生殖毒性:
尚未开展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中,本品对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,对睾酮/游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。
通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性,导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予本品有潜在的风险,包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制,胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。
致癌性:
尚未开展本品致癌性研究。
其他毒性:
文献资料显示,在动物模型中抑制PD-1信号通路,可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比,感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低,这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
储藏于2-8℃避光保存、运输,不可冷冻。