产品介绍用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的巨细胞病毒(CMV)血清学阳性的成人受者[R+]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。
用法用量空腹或随餐服用。应整片吞服，不可分割、压碎或咀嚼。本品推荐成人剂量为480mg每日一次。应在行HSCT后开始给药。可在移植当天或不晚于移植后28天开始给药。本品可在植入前或植入后开始给药。应持续使用本品至移植后100天。
禁忌本品禁用于对来特莫韦或本品中任何非活性成分过敏的患者。
匹莫齐特
本品与匹莫齐特合用时，由于来特莫韦抑制细胞色素P450 |CYP3A），可能会导致匹莫齐特血药浓度升高，继而导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速（参见【注意事项】、【药物相互作用】）。
麦角生物碱
本品与麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）联合使用时，由于来特莫韦抑制CYP3A，可能会导致麦角生物碱浓度升高，进而导致麦角中毒（参见【注意事项】、【药物相互作用】）。
环孢素与瑞舒伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀
本品与环孢素联合使用时，可能会导致瑞舒伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀血药浓度显著升高，进而导致肌病或横纹肌溶解（参见【注意事项】、【药物相互作用】）。在这些他江类药物的说明书中，已将合用环孢素作为禁忌。与这些他江类药物的说明书相一致，当来特莫韦与环抱素联合使用时，禁止合用这些他江类药物。环抱素与达比加群
达比加群与环抱素合用可能会使达比加群的血浆浓度升高，进而可能会伴随出血风险升高。在达比加群的说明书中，已将合用环抱素作为禁忌。与达比加群的说明书相一致，当来特莫韦与环抱素联合使用时，禁止合用达比加群。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
目前尚无充分人类数据用以确定本品是否会对妊娠结局造成风险。在大鼠和兔中，母体毒性全身AUC暴露量分别约为推荐人用剂量（RHD）时AUC的11倍和2倍时，观察到胚胎毒性。大鼠产前和产后发育研究中，直至最高母体全身AUC暴露量（约为RHD时AUC的2倍），未见发育毒性。为计算安全性界值，将RHD时的AUC定义为接受480mg静脉注射给药的HSCT受者的平均AUC。
对于本品的适用人群而言，其发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不明确。本品对于人体的潜在风险尚不明确。仅当母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，方可在妊娠期间使用本品。
哺乳
尚不清楚来特莫韦是否会被分泌至人乳中、是否影响人乳分泌、以及是否会对母乳喂养的儿童产生影响。
对哺乳期大鼠给药时，可在乳汁和母乳喂养的幼鼠血液中检测到来特莫韦。
应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对本品的临床需求、以及本品或母体的基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。
儿童用药本品在18岁以下患者中的安全性和有效性尚不明确。
老年用药在HSCT受者中进行的1I期临床试验中，老年受试者和年轻受试者的安全性和有效性结果相似。
药物相互作用其他药物对来特莫韦的影响
来特莫韦为有机阴离子转运多肽1B1/3（OATP1B1/3）和P-糖蛋白（P-gp）转运体和UDP-葡糖醛酸糖基转移酶1A1/3 | UGT1A1/3）酶的底物。本品与OATP1B1/3转运体抑制剂联用可能会导致来特莫韦血浆浓度升高。本品与环抱素（一种P-gp和OATP1B1/3的有效抑制剂）联用时，本品的推荐剂量为240mg每日一次（参见【用法用量】）。
不建议本品与转运体（如P-gp）和/或酶（如UGT）的强效和中效诱导剂联用，因为此类联合用药可能会降低本品的血浆浓度（参见表3）。
利福平与本品联用，初始时会导致来特莫韦的血浆浓度升高（由于利福平对OATP1B1/3的抑制作用），该升高不具有临床意义，若继续联用利福平，会导致来特莫韦的血浆浓度出现具有临床意义的下降（参见表5）。
来特莫韦对其他药物的影响，本品与咪达唑仑联用会导致咪达唑仑血浆浓度升高，提示来特莫韦是CYP3A的中度抑制剂。本品与CYP3A底物药物联用时，可能会导致联用的CYP3A底物药物的血浆浓度出现具有临床意义的升高（参见
【禁忌】、【注意事项】和表3）。
来特莫韦是OATP1B1/3转运体的抑制剂。本品与OATP1B1/3转运体底物药物联用可能会导致联用的OATP1B1/3底物的血浆浓度出现具有临床意义的升高（参见表3）。
已知和其他潜在药物相互作用
如因与本品合用而对合用药物进行剂量调整，则应在本品治疗完成后重新调整剂量。
本品与环抱素联用时，对CYP3A底物的联合作用可能与CYP3A的强抑制剂相似。请参阅CYP3A底物药物说明书中有关与CYP3A强抑制剂联用时的给药剂量的信息。
本品与环抱素联用时，对CYP3A和OATP1B1/3底物药物的联合作用可能与本品单药给药时的作用不同。请参阅合用药物和环抱素的说明书。
表3列出了已知或潜在的临床显著药物相互作用。所描述的药物相互作用是基于使用本品进行的研究，或是预期可能与本品发生的药物相互作用（参见【注意事项】）。不会与本品发生具有临床意义的相互作用的药物
本品与伊曲康唑（一种P-gp/BCRP抑制剂）联用时，未出现具有临床意义的相互作用。
在临床研究中，与本品联用后，地高辛（一种P-gp底物）和阿昔洛韦（一种OAT3底物）的血浆浓度未出现具有临床意义的变化。
在临床研究中评价了来特莫韦与以下药物的相互作用：吗替麦考酚酯、氯康唑、泊沙康唑和口服避孕药。本品与这些药物联用时无需调整剂量。
临床试验接受异基因造血干细胞移植的CMV血清学阳性的成人受者[R+]
为了对本品作为预防CMV再激活风险高的移植受者发生CMV感染或CMV病的预防手段进行评价，在接受异基因HSCT的CMV血清学阳性的成人受者[R+]中进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照I期试验（P001），以评估本品的有效性。将受试者随机（2：1）分配至来特莫韦480mg每日一次治疗组（与环抱素联用时，将本品剂量调整至240mg）或安慰剂组。受试者入组研究时，按照研究中心和CMV再激活的风险水平，对随机化进行分层。在HSCT后开始研究用药（移植后第0~28天），并持续至移植后第14周。通过口服或静脉注射给予研究药物；通过两种给药途径给予的剂量相同。在移植后24周内，对受试者的主要有效性终点进行监测；在移植后48周内，对受试者进行持续随访。
在565例接受治疗的受试者中，373例受试者接受了本品给药（其中99例受试者接受了至少一剂静脉注射给药），192例受试者接受安慰剂给药（其中48例受试者接受了至少一剂静脉注射给药）。开始研究用药的中位时间为移植后9天。37%的受试者在基线期接受移植。中位年龄为54岁（年龄范围：18-78岁）；58%为男性；82%为白人；10%为亚裔；2%为黑人或非洲裔；7%为西班牙裔或拉丁裔。在基线期，50%的受试者接受清髓方案，52%的受试者接受环抱素治疗，42%的受试者接受他克莫司治疗。最常见的主要移植原因为急性髓性白血病（38%）、骨髓增生异常综合征（15%）和淋巴瘤（13%）。12%的受试者在基线期为CMVDNA阳性。
在基线期，31%的受试者属于高风险层，定义为符合以下标准中的一项或多项：人类白细胞抗原
（HLA）相关（同胞）供者，在以下三个HLA基因位点至少有一处不匹配：HLA-A，-B或-DR，半相合供者；无关供者，在以下四个HLA基因位点至少有一处不匹配：HLA-A，-B，-C和-DRB1；使用脐带血作为干细胞来源；使用离体T细胞耗竭的移植物；需要接受全身皮质类固醇治疗的2级或以上移植物抗宿主病（GVHD）。其余69%的受试者不符合上述任何高风险层标准，因此被纳入低风险层。
有效性
临床显著CMV感染
P001的主要有效性终点为移植后24周内临床显著CMV感染的发生率。将临床显著CMV感染定义为出现CMV终末器官疾病，或对确诊的出现CMV病毒血症（使用Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan检测方法，LLOQ为137IU/mL，约为150拷贝/mL）的受试者开始抗CMV抢先治疗（PET），以及受试者的临床状态。使用未完成者=失败（NC=F）方法，该方法将移植后24周内终止研究的受试者或在移植后第24周时结果缺失的受试者计为失败。
如表4所示，主要终点分析显示，来特莫韦的有效性优于安慰剂。估计的治疗差异（-23.5%）具有统计学意义（单侧p值<0.0001）移植后第24周，来特莫韦组中临床显著CMV感染的Kaplan-Meier（KM）事件发生率为18.9%，安慰剂组为44.3%（标称双侧分层对数秩p值<0.0001）（见图1）。在来特莫韦治疗的受试者中，移植后第14周至第24周期间，与临床显著CMV感染相关的因素包括：基线期CMV再激活的风险高、发生GVHD、以及在随机化后的任何时间使用类固醇。
P001研究中，在接受本品治疗的373例受试者中，56例（15.0%）受试者为65岁或以上的老年患者。老年受试者和年轻受试者间的安全性和有效性相似。各亚组（包括CMV再激活的低风险和高风险分层、预处理方案和合用免疫抑制剂）中，来特莫韦的有效性始终优于安慰剂。DAO=观察到的数据。使用DAO方法时，任何缺失数值的受试者均不被纳入分析。
死亡
移植后24周内，来特莫韦组和安慰剂组全因死亡的K-M事件发生率分别为12.1%和17.2%（标称双侧分层对数秩p值=0.0401），移植后48周内的发生率分别为23.8%和27.6%（标称双侧分层对数秩p值=0.2117，参见图3）。移植后48周内全因死亡率的事后分析显示，在24周内出现临床显著CMV感染的受试者中，来特莫韦组与安慰剂组的死亡率分别为21.1%和33.8%；在24周内未出现临床显著CMV感染的受试者中，来特莫韦组与安慰剂组的死亡率分别为23.9%和22.2%。
药物相互作用研究
在健康受试者中进行了本品与可能联用的药物或与通常用作药代动力学相互作用探针药物的药物相互作用研究（参见表5和表6）。
体外研究表明，来特莫韦为OATP1B1/3，P-gp，UGT1A1和UGT1A3的底物。OATP1B1/3转运体抑制剂可能会导致来特莫韦血浆浓度增加。本品与环抱素（一种OATP1B1/3的强效抑制剂）联用时，本品的推荐剂量为240mg每日一次（参见【用法用量】）。伊曲康唑抑制P-gp/BCRP引起的来特莫韦血浆浓度的变化不具有临床意义。预计UGT的抑制对来特莫韦血浆浓度的影响不具有临床意义。利福平对药物酶（如UGT）和/或转运体（如P-gp）的诱导作用可能导致来特莫韦的血浆浓度出现具有临床意义的下降；因此，不建议强效和中效诱导剂与本品联用（参见【药物相互作用】、表3和表5）。虽然已发现CYP3A，CYP2D6和CYP2J2为能够在体外介导来特莫韦代谢的酶，但基于人类体内数据，认为氧化代，谢为次要消除途径。
在体外，来特莫韦为CYP3A的时间依赖性抑制剂和诱导剂。本品与咪达唑仑联用会导致咪达唑仑暴露量增加，表明来特莫韦对CYP3A的净效应为中度抑制作用（参见表6）。根据这些结果，本品与CYP3A底物联用可能会增加CYP3A底物的血浆浓度（参见【禁忌】、【注意事项】、【药物相互作用】和表3）。
在体外，来特莫韦为CYP2C8的可逆性抑制剂。使用基于生理药代动力学模型预测，与本品联用时，CYP2C8底物的血浆浓度将会增加（参见【药物相互作用】中的表3）。与本品联用时，伏立康唑的暴露量减少，最有可能的原因是本品对伏立康唑的消除途径（CYP2C9和CYP2C19）的诱导作用。本品与CYP2C9和CYP2C19底物药物联用会导致CYP2C9和CYP2C19底物药物的血浆浓度下降（参见表3）。
在体外，来特莫韦为CYP2B6的诱导剂；其临床意义尚不明确。
在体外，来特莫韦对外排转运体P-gp、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、胆盐外排泵（BSEP）、多药耐药相关蛋白2（MRP2）、OAT3和肝摄取转运体OATP1B1/3具有抑制作用。本品与OATP1B1/3转运体底物药物（如阿托伐他汀，其为已知的CYP3A底物、OATP1B1/3底物和可能的BCRP底物）联用，可能会导致OATP1B1/3底物药物的血浆浓度出现具有临床意义的增加（参见表3）。在临床研究中，与本品联用后，地高辛（一种P-gp底物）或阿昔洛韦（一种OAT3底物）的血浆浓度未出现具有临床意义的变化（参见表6）。尚未在临床研究中评估来特莫韦对BCRP、BSEP和MRP2底物的影响；其临床意义尚不明确。
药理毒理药理作用
作用机制
来特莫韦对巨细胞病毒CMVDNA末端酶复合物pUL51、pUL56和pUL89（病毒复制所必需的一种末端酶复合物）具有抑制作用。生化表征和电子显微镜显示，来特莫韦影响适当单位长度基因组的形成并干扰病毒粒子成熟。耐药性病毒基因型表征证实来特莫韦的靶点为CMVDNA末端酶复合物。
抗病毒活性
在感染的细胞培养模型中，来特莫韦对一组临床CMV分离株的EC50值的中位数为2.1nM（范围=
0.7nM-6.1nM，n=74）a联合用药抗病毒活性
来特莫韦与巨细胞病毒DNA聚合酶抑制剂类药物西多福韦、腾甲酸和更昔洛韦联合用药时，未见对抗病毒活性有括抗作用。
病毒耐药性
细胞培养
在细胞培养中和UL51、UL56和UL8耐药突变中选择了对来特莫韦敏感性降低的CMV突变体。耐药相关突变定位至pUL51（P91S）、pUL56（C25F、S229F，V231A/L、N232Y、V236A/L/M、E237D、L241P，T244K/R，L254F，L257F/1，K258E，F261C/L/S，Y321C，C325F/R/W/Y，L328V，M329T，A365S，N368D，R369G/M/S）和pUL89（N320H，D344E）。表达这类替换的重组CMV突变体的EC50值比野生型病毒高1.6至9，300倍。
临床研究
在一项131名HSCT受试者中评估来特莫韦与安慰剂作用的IIb期临床试验中，针对12名出现预防失败且样本可用于分析的来特莫韦治疗受试者，对其样本进行UL56选择区域（氨基酸231至369）的DNA序列分析。一名受试者出现耐来特莫韦的基因型变体pUL56 V236M。
在一项1期试验（P001）中，针对FAS人群中出现预防失败且样本可用于分析的50名来特莫韦治疗受试者，对其样本进行UL56和UL89整个编码区的DNA序列分析。在3名受试者中检测到pUL56替换：V236M、E237G，C325W和R369T，但受试者的耐药性替换位点各不相同。
交叉附药性
来特莫韦不太可能与此类别以外的药物发生交叉耐药。来特莫韦对CMV DNA聚合酶抑制剂（更昔洛韦、西多福韦和腾甲酸）耐药的病毒群体具有完全活性。一组对来特莫韦耐药的CMV病毒株对这类CMV DNA聚合酶抑制剂完全敏感。
心脏电生理学
一项在健康受试者中进行的全面QT试验中，静脉注射治疗剂量或2倍推荐剂量的来特莫韦未导致QTc出现临床相关性延长。毒理研究遣传毒性
来特莫韦Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体骑变试验和微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，来特莫韦240mg/kg/天（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的5倍）对雌性生育力无影响。在雄性大鼠生育力试验中，来特莫韦180mg/kg/天（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍），可见生育力下降和翠丸毒性。雄性大鼠暴露量与人临床暴露量相当时，未见生育力下降和翠丸毒性。
在大鼠胚胎一胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予来特莫韦250mg/kg/天（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的11倍），可见母体毒性（体重增加减少），胎仔体重减轻伴骨船变异、脐带缩短。来特莫韦50mg/kg/天（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍）未见胚胎一胎仔发育毒性。
在兔胚胎一胎仔发育毒性试验中，妊娠兔经口给予来特莫韦225mg/kg/天（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍），可见母体毒性，流产和胚胎丢失，子代骨酪变异。来特莫韦75mg/kg/天（以暴露量AUC计，小于人临床暴露量），未见母体或胚胎一胎仔毒性。
在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第22天经口给予来特莫韦180mg/kg/天
（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍），可见体重增量降低、窝仔减少、F1子代雌鼠阴道开口延迟。来特莫韦45mg/kg/天（以暴露量AUC计，约相当于临床暴露量）未见围产期毒性。
致癌性
尚未进行致癌性研究。
其他毒性
大鼠经口给予来特莫韦180mg/kg/天（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍），可见宰丸毒性，毒性特征为率丸重量减少，双侧生精小管变性、精子数量和活力下降，从而导致生育力下降。在雄性食蟹猴生育力试验中，食蟹猴经口给予来特莫韦240mg/kg/天（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍），小鼠经口给予来特莫韦250mg/kg/天（以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍）的重复给药毒性试验中，均未见睾丸毒性。
储藏不超过30℃密闭保存。
