产品介绍适用于高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌的治疗。
用法用量本品的推荐剂量为240mg(3片),每日一次,口服给药,需整片吞下。本品在进餐后或空
腹时均可服用。患者还应同时接受雄激素剥夺治疗(ADT),即同时接受促性腺激素释放激
素类似物(GnRHa)治疗或已接受过双侧睾丸切除术。
禁忌1. 对本品活性成份及辅料有过敏史的患者。
2. 妊娠期或计划怀孕的妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕
尚不清楚精液中是否存在瑞维鲁胺或其代谢物。瑞维鲁胺可能对发育中的胎儿造故伤害。在瑞维鲁胺治疗期间和末次给药后 3 个月内,患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时,应同时使用避孕套以及另外一种高效避孕方法。
妊娠
瑞维鲁胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女(见【禁忌】)。根据其作用机制,妊娠期间使用瑞维鲁胺可能会对胎儿造成伤害。尚无妊振女性使用瑞维鲁胺的数据。
哺乳
尚不明确瑞维鲁胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用瑞维鲁胺。
生育力
尚无瑞维鲁胺对生育力影响的临床数据。根据动物研究结果,瑞维鲁胺可能会降低有生育能力的男性的生育力(见【药理毒理】)。
儿童用药尚未确定瑞维鲁胶在18岁以下儿童或青少年患者中的安全性和有效性,
临床试验CHART研究是一项国际多中心、随机开放、阳性药物对照的III期临床试验,受试者为高瘤负荷的mHSPC患者。高瘤负荷定义为存在
内脏转移(淋巴结除外)和或存在4处或以上骨病灶(至少1处不在脊柱或骨盆)654例患者按照1:1随机分配接受240mg瑞维鲁胺(N=326)或50mg比卡鲁胺(N=328)每日1次口服给药,持续用药直至疾病进展或不可耐受。患者同时接受GnRHa药物治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。临床研究排除了既往接受过针对前列腺癌的化疗新型内分泌治疗或超过3个月的雄激素剥夺治疗的患者。随机分层因素包括美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG评分,0或1)和是否有内脏转移灶(淋巴结除外)(是或否)。
两组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为69岁(范围为45-91岁),亚洲人占90.4%(均来自中国),白种人占9.6%,73.9%的患者的ECOG评分为1分,81.5%的患者的Gleason评分为≥8分,20.6%的患者存在内脏转移(淋巴结除外),68.6%的患者的骨病灶数>10个,以及56.4%的患者在本研究随机之前已开始雄激素剥夺治疗。
本研究的主要有效性终点为由独立评估委员会(IRC)评估的无影像学进展生存期(rPFS)和总生存期(OS)。rPFS的定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进展定义为在骨扫描中发现≥2个新骨病灶并得到确认(根据调整后前列腺癌工作组标准3【PCWG3】)和/或软组织疾病进展(根据实体瘤疗效评价标准1.1【RECIST1.1】)。
至方案预先设定的期中分析时,有效性结果显示相较于比卡鲁胺组,瑞维鲁胺组患者的rPFS(基于IRC的评估)有统计学显著改善,发生影像学进展或死亡的风险降低了56.0%(HR0.440,95%CI:0.332-0.583;p<0.0001)。CHART研究的主要有效性结果见表3和图1。
期中分析时,瑞维鲁胺组在其他有效性终点上也均观察到了获益。
相较于比卡鲁胺,瑞维鲁胺延长由研究者评估的rPFS(NRvs.18.5月;HR=0.371,95%CI:0.281-0.491;p<0.0001)、至PSA进展时间(NRvs.11.0月;HR=0.192,95%CI:0.144-0.257;p<0.0001)、至下次骨相关事件时间(NRvs.NR;HR=0.643,95%CI:0.478-0.864;p=0.0032)和至下次抗前列腺癌治疗开始时间(NRvs.15.6月;HR=0.336,95%CI:0.263-0.430;p<0.0001)。PSA进展定义根据PCWG3标准。骨相关事件包括骨折、脊髓压迫针对骨骼的放疗或手术以及死亡。
相较于比卡鲁胺,瑞维鲁胺也提高客观缓解率(ORR)(84.3%vs.67.5%;缓解率差值16.8%,95%CI:6.53%-27.16%p=0.0017)、PSA应答率(93.7%vs.78.9%;应答率差值14.8%,95%CI:7.03%-22.64%;p=0.0004)和PSA未检出率(68.1%vs.33.2%;未检出率差值34.9%,95%CI:27.68%-42.05%;p<0.0001)。ORR定义为基线期有可测量的靶病灶的患者中,由研究者按照RECIST1.1标准评定最佳总体疗效为完全缓解或部分缓解并且按照调整后PCWG3标准评定骨扫描不为进展的患者比例。PSA应答率定义为随机前尚未开始雄激素剥夺治疗的患者中,研究治疗第12周末PSA水平较基线水平下降≥90%的患者比例。PSA未检出率定义为随机后PSA最低值≤0.2ng/mL的患者比例。
表3.有效性结果-意向治疗人群(CHART)
[1]采用BrookmeyerandCrowley法估计。
[2]基于随机分层因素(ECOG评分是否>0;是否存在内脏转移灶[淋巴结除外])的分层Cox比例风险模型。
[3]95%CI基于Wald法。
[4]基于随机分层因素(ECOG评分是否>0;是否存在内脏转移灶[淋巴结除外])的分层Log-rank检验计算的p值。
CI=置信区间;IRC=独立评估委员会;NR=尚未达到。
图1.无影像学进展生存期(rPFS,基于IRS评估)的Kaplan-Meier曲线:意向治疗人群(CHART)
本品为基于替代终点获得附条件批准上市,暂未获得临床终点数据,尚待上市后进一步确证。
药理毒理药理/作用
瑞维鲁胺是一种AR抑制剂,可-竞争性抑制雄激素与AR结合,从而抑制AR核移位及DNA结合,降低AR介导的基因转录。
遗传毒性
瑞维鲁胺Ames试验、中国仓鼠肺-成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
瑞维鲁胺尚未开展生育力与早期胚胎发育毒性试验、胚胎/胎仔发育毒性试验。
在大鼠26周重复给药毒性试验中,给药剂量≥20mg/kg/天(以AUC计,雌鼠、雄鼠暴露量约为人推荐剂量240mg/天的0.2倍和0.13倍;以体表面积计,约为人推荐剂量240mg/天的0.8倍)可观察到雄性大鼠前列腺和精囊腺体积减小和萎缩。在犬39周重复给药毒性试验中,给药剂量≥10mg/kg/天(以AUC计,约为人推荐剂量240mg/天的0.5倍;以体表面积计,约为人推荐剂量240mg/天的1.4倍)可观察到雄性动物睾丸双侧曲细精管变性,附睾双侧附睾管精子减少伴细胞碎片以及前列腺萎缩。
致癌性
瑞维鲁胺尚未开展致癌性研究。
储藏密封,不超过30℃保存。