产品介绍本品用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子 (MET)外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性试验的临床获益。
用法用量本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 MET 外显子 14 跳变阳性。
推荐剂量和服用方法
对于体重> = 50 公斤的患者，建议起始剂量为 600 mg,每日一次口服，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 对于体重 < 50 公斤的患者，建议起始剂量为 400 mg,每日一次口服，直到疾病进展或岀现不可耐受的毒性。 建议每日相同时段在餐后即刻服用本品。
剂量调整
医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。
剂量水平
赛沃替尼每日口服剂量起始剂量
600mg每日一次（体重>=50kg）400mg每日一次（体重<50kg）
剂量水平-1 （第一次减量）400mg每日一次（体重>=50kg）300mg每日一次（体重<50kg），剂量水平-2 （第二次减量）300mg每日一次（体重>=50kg）200mg每日一次（体重<50kg），剂量水平-3（第三次减量）200mg每日一次（体重>=50kg）
禁忌有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。
妊娠、哺乳期妇女禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕
必须告知育龄女性本品可能伤害胎儿。育龄女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。
育龄女性需在治疗期间和治疗后1个月内确保有效避孕。
男性患者需在治疗期间和治疗后6个月内确保有效避孕。
妊娠
动物研究显示本品具有胚胎和胎儿毒性，尚无本品对孕妇影响的临床研究。
不建议在妊娠期间使用本品。
哺乳
尚不了解本品及其代谢物是否可经人乳分泌。由于对胎儿的潜在风险，应建议母亲在接受本品治疗过程中避免母乳喂养。
儿童用药尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床资料，故本品用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。
老年用药在本品当前进行或己完成的临床研究中，共156例老年患者（>=65岁）接受了本品治疗，占暴露总人群的45.2%。与＜65岁患者比较，老年患者的用药的安全性特征无明显差异。
药物相互作用临床前体外研究显示，赛沃替尼可通过多种代谢酶代谢，主要包括CYP1A2、CYP3A4和CYP3A5等。临床药代动力学研究中，与伊曲康哇200 mg每日一次（一种强效CYP3A4抑制剂）合并用药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响（血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）增加均小于15%）,因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生显著影响。在另一项临床药代动力学研究中，合并服用利福平（一种强效CYP3A4诱导剂）600 mg每日一次连续8天，会使本品的AUC和Cmax分别降低61%和55%，建议应避免本品和CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）同时使用。CYP3A4的中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼） 对本品暴露量的影响情况未知，但同样可能降低本品的暴露量，因此本品也应谨慎或尽可能避免与CYP3A4中度诱导剂合用。对于贯叶连翘（St. John's Wort）及其提取物应在本品服用前3周禁服。目前尚无临床试验证实CYP1A2强效抑制剂和诱导剂对本品的影响，因此本品首次服用前1周内及后续服用本品期间，患者应避免使用强效CYP1A2抑制剂和诱导剂。 [5]
赛沃替尼及其代谢产物M2和M3对CYP2C8有中等程度的可逆抑制，对CYP3A4/5 和CYP2C9有弱的可逆抑制。临床药代动力学研究中，本品600 mg单次给药与咪达唑仑（一种敏感的CYP3A4/5底物）合用，咪达唑仑暴露量无明显变化（Cmax降低16%, AUC降低小于5%）,因此本品可以与为CYP3A4/5底物的药物合用。同时由于本品对 CYP2C9的影响弱于对CYP3A4/5的影响，因此也不太可能与CYP2C9的底物发生药物相互作用。但尚无法排除对CYP2C8敏感或治疗窗窄的底物的影响，因此应谨慎服用敏感或治疗窗窄的CYP2C8底物的药物，并监测其与赛沃替尼合用可能导致这些药物暴露量的增加所带来的安全性风险。 [5]
赛沃替尼和M2对多药及毒素外排转运蛋白（MATE） 1和MATE2K有一定的抑制作用，因此应慎用二甲双胍，并监测由于二甲双胍暴露量增加可能带来的风险。
赛沃替尼对P-糖蛋白（P-gp）有弱的抑制作用，因此应慎用敏感的P-gp底物并监测可能导致的P-gp底物暴露量的增加所带来的安全性风险。 [5]
赛沃替尼不太可能与 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、 II相代谢酶如葡萄糖醛酸转移酶（UGT） 1A1和UGT2B7、乳腺癌耐蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP） 1B1和1B3、有机阴离子转运体1和3 （OAT1和OAT3）以及有机阳离子转运体2 （OCT2）等的底物发生药物相互作用。
在临床药代动力学研究中，合并给予法莫替丁（40 mg单次给药）并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响（Cmax降低21%, AUC降低小于15%） 。本品可与改变胃内pH 值的药物合并使用，无需任何限制。
在健康受试者中进行的全面QT研究显示，单次口服赛沃替尼600 mg，可能引起相关的QTc延长，且与赛沃替尼浓度存在正相的线性关系。因此应谨慎合用其他可能导致 QTc延长的药物，并密切观察可能的安全性风险。
临床试验MET外显子14跳变的非小细胞肺癌
研究2016-504-00CH1是一项在MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中进行的多中心、单臂、开放的II期研究，评价赛沃替尼单药治疗的疗效、安全性和耐受性。
入组患者为既往接受含伯化疗失败［疾病进展或毒性不耐受］或经医生评估不适合进行标准治疗、MET外显子14跳变且EGFR、ALK、R0S1敏感基因变异阴性、经组织学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（含肺肉瘤样癌和其他非小细胞肺癌）患者。 [5]
共70例MET外显子14跳变的非小细胞肺癌患者接受赛沃替尼600 mg或400 mg （依据基线体重）每日一次口服，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 [5]
肿瘤评估标准采用实体瘤疗效评价标准（RECIST） 1.1版，肿瘤评估的时间点为每6 周进行一次；治疗一年后每12周评估一次。
入组的70例患者全部被纳入全分析集。
入组患者的平均年龄（标准差）为68.9 （7.9）岁，其中大部分为高龄（＞=65岁的患者占77.1%, >=75岁的患者占22.9%）；男性41例（58.6%） ； 28例（40.0%）例患者为 吸烟者；基线时美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0分的患者有12例 （17.1%） , 1分的有57例（81.4%） , 3分的有1例（1.4%）；疾病分期为IV期的患者 有65例（92.9%）,其余5例（7.1%）均为III期；病理诊断为肺肉瘤样癌的患者有25例 （35.7%）,其他非小细胞肺癌的患者为45例（64.3%） ； 42例（60.0%）患者既往接受过针对晚期肿瘤的抗肿瘤系统药物治疗。
研究的主要疗效终点为独立阅片委员会（IRC）评估的客观缓解率，次要疗效终点包括疾病控制率、无进展生存期、缓解持续时间、起效时间、6个月的无进展生存率和总生存期等。有效性的分析结果见表4。
药理毒理药理作用
赛沃替尼可选择性抑制MET ( Mesenchymal epithelial transition factor,细胞-间质表皮
转化因子)激酶的活性，可抑制MET激酶的磷酸化，对MET基因扩增以及MET 14号外
显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。在多种MET异常的人源肿瘤裸鼠移植模型
中，赛沃替尼对肿瘤生长具有抑制作用。
毒理研究
遗传毒性
赛沃替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试
验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力和早期形胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周至交配后2周、睢性大鼠
于交配前2周至妊娠第7夫经口给予赛沃替尼50、150、 500 mg/kg/天(以体表面积计，
分别相当于临床最大推荐剂量(MRHD) 600mg/天的0.7、 2、 6.7倍)，高剂量下可见雌
雄动物体重明显减轻伴随摄食量明显下降，雄鼠睾丸相对重量明显升高，交配天数明显
增加，授(怀)孕率明显降低以及活胎数量降低。亲代雌雄动物生育力和早期胚胎发育
的未见不良反应剂量(NOAEL)均为150mg/kg天。
胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6~16 天经口给予赛沃替尼7.5、150
mg/kg/天(以AUC计,分别相当于MRHD的0.5、9.3 倍)，孕鼠体重和/或体重增长量
降低，妊娠子宫重量、胎仔和活胎重量减轻，高剂量下晚期吸收胎和死胎数增加。胎仔
可见剂量相关性的内脏(舌、脑、脐动脉)和/或骨骼(肩胛骨、股骨、中轴骨、盆骨)
畸形和/或变异。妊娠兔于妊娠第6~18 天经口给予赛沃替尼1、15、 150 mg/kg天(以
AUC计，分别相当于MRHD的0.2、4.6、45 倍)，高剂量组母体可见与给药相关的体重、
摄食量降低以及无粪便和尿液变色临床症状，中、高剂量组均可见胎仔外观和骨骼畸形
和/或变异，兔胚胎-胎仔发有毒性的NOAEL为1mg/kg/天。
致癌性
尚未进行赛沃替尼的致癌性研究。
其他毒性
体外3T3细胞中性红摄取光毒性试验显示赛沃替尼具有潜在光毒性。
大鼠和犬重复给予赛沃替尼后的主要毒性反应涉及肝脏、肺脏、心脏、 内分泌系统
(肾上腺、甲状腺)、泌尿系统(肾脏、膀胱、输尿管)、免疫系统（胸腺、脾脏、骨
髓)以及生殖系统(仅犬，睾丸和附睾)等。
储藏密封，常温储存
