产品介绍用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位/24周的β-地中海贫血成人患者。境外临床研究中1个单位红细胞指200-350ml浓缩红细胞,应根据中国的临床实践进行换算(参见【临床试验】)。
对于需要立刻纠正贫血的患者,本品不能替代红细胞输注的治疗作用。
该适应症是基于境外数据附条件批准上市,本品治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
用法用量注射用罗特西普应由具有血液病治疗经验的医师处方。
推荐剂量使用注射用罗特西普前,应评估患者的血红蛋白(Hb)水平,原则上,在未
输血情况下,Hb水平≥11.5g/dL时不应该注射罗特西普。如果给药前输注红细胞(RBC),则应该考虑RBC输注对Hb水平的影响,以输血前的Hb水平指导用药。
注射用罗特西普治疗β-地中海贫血的推荐起始剂量为1.0mg/kg,每3周一次。
如果患者在以1mg/kg起始剂量至少连续给药2次(6周)后未达到RBC输
血负荷(下文简述为“输血负荷”)降低,则应将剂量增加至1.25mg/kg。最大治疗剂量不应超过每3周1.25mg/kg。
如果患者应答丢失(即输血负荷降低后又再次增加),应将剂量增加一个剂量水平(参见表1)。
剂量降低和延迟给药
如果经注射用罗特西普治疗的3周内,Hb水平增加>2g/dL,且不需要输血,则注射用罗特西普的剂量应减少一个剂量水平。
如果在未输血的情况下,3周内Hb水平≥11.5g/dL,则可延迟给药直至Hb水平≤11.0g/dL。如果还伴有Hb水平迅速增加(3周内>2g/dL,且不需要输血),则延迟给药后可考虑将剂量降低一个剂量水平(最低0.6mg/kg)。最低单次治疗剂量不应低于0.6mg/kg。罗特西普根据治疗反应的剂量水平调整见表1。
表1:罗特西普根据治疗反应的剂量调整
如果患者持续出现治疗相关的3级或以上不良反应(参见【不良反应】),应延迟治疗,直至毒性反应改善或与基线水平持平。延迟给药后患者应以前序剂量重新开始给药或降低剂量后重新给药。
漏用剂量
如果漏用或延迟用药,患者应尽快接受注射用罗特西普给药,并按照处方继续给药(两次给药之间至少间隔3周)。
应答丢失
如果患者对注射用罗特西普应答丢失,应评估原因(如,出血事件)。如果排除了血液学反应丧失的常见原因,应考虑按上述描述增加剂量。
停药
如果以最大剂量治疗9周(3次给药)后,患者的输血负荷未降低,且未发现治疗无效的合理解释(例如,出血、手术、其他伴随疾病)或在任何时间出现不可接受的毒性,则应停止使用注射用罗特西普。
特殊人群
肝功能损伤
总胆红素(BIL)>正常值上限(ULN)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)<3xULN的患者无需调整起始剂量(参见【药代动力学】)。由于缺乏相关临床数据,无法对ALT或AST≥3xULN或肝功能损伤CTCAE等级≥3的患者提出具体的给药建议(参见【药代动力学】)。
肾功能损伤
对于轻度至中度肾损伤患者(估计肾小球滤过率[eGFR]<90且≥30mL/min/1.73m2),无需调整起始剂量。由于缺乏相关临床数据,无法对重度肾功能损伤(eGFR<30mL/min/1.73m2)患者提出具体的给药建议(参见【药代动力学】)。基线时肾功能损伤患者应根据标准治疗方案密切监测肾功能。
老年人
老年患者无需调整注射用罗特西普的起始剂量(参见【药代动力学】)。
儿童
尚无本品用于6月龄以下β-地中海贫血患者的临床研究资料。
尚未确定本品治疗6个月婴幼儿至18岁青少年β-地中海贫血患者的安全性和疗效。
给药方法
皮下注射使用
应在上臂、大腿或腹部皮下注射复溶后的罗特西普。应准确计算患者所需的复溶溶液的总剂量,并缓慢地从单剂量小瓶中抽吸至注射器内。
建议每个注射部位给药的最大量为1.2mL。如果所需量大于1.2mL,则应将总量分成相似体积并在不同部位注射。如果需要多次注射,每次皮下注射时应使用新的注射器和针头。单瓶仅用于1次治疗。
如果复溶后罗特西普溶液被冷藏保存,则应在注射前15-30分钟从冰箱内取出,使其达到室温。此步骤可使注射时更舒适。有关给药前进行药物复溶的说明如下。
注射用罗特西普应由医疗护理专业人员进行复溶和给药操作,仅可用无菌注射用水复溶。
表2.复溶体积
根据患者体重确定复溶注射用罗特西普瓶数,从而获得相应剂量。使用带有适当刻度的注射器进行复溶,以确保剂量准确。
复溶说明
1.使用上表2规定体积的符合药典标准的无菌注射用水注入冻干粉瓶进行复溶。静置1分钟。
2.丢弃复溶使用过的针头和注射器。复溶用针头和注射器不得用于皮下注射。
3.以圆周运动的方式轻轻旋转小瓶30秒。停止旋转,将小瓶直立静置30秒。
4.检查小瓶溶液中是否存在未溶解的颗粒。如果观察到未溶解粉末,重复步骤3,直至粉末完全溶解。
5.倒置小瓶,并以倒置位置轻轻旋转30秒。将小瓶恢复至直立位置,静置30秒。
6.步骤5重复7次以上,确保小瓶侧壁附着物质完全复溶。
7.在溶液和容器条件允许的情况下,应在给药前目视检查注射制剂有无不溶性微粒和变色情况。注射用罗特西普复溶溶液是一种无色至淡黄色、澄清至微乳光溶液,不含异物。如果观察到未溶解产品或异物,请勿使用。
8.如果未立即使用复溶溶液:
•在原包装小瓶中于20℃-25℃(68℉-77℉)室温下,可储存长达8小时。如果在复溶后8小时内未使用,则弃用。
•或者,在原包装小瓶中于2℃-8℃(36℉-46℉)下冷藏,可储存长达24小时。注射前15-30分钟应从冷藏环境下取出,使溶液达到室温,从而使患者接受注射时更舒适。如果在复溶后24小时内未使用,则弃用。
•不得冷冻复溶溶液。
丢弃未使用的部分。请勿合并各小瓶中未使用的部分。单瓶仅用于1次治疗。不得与其他药物混合。
禁忌对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。
妊娠妇女禁用注射用罗特西普(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。动物研究显示本品具有生殖毒性(参见【药理毒理】),如果患者在接受注射用罗特西普治疗时妊娠,应停止治疗。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕
有生育能力的女性在接受注射用罗特西普治疗期间以及末次给药之后至少
3 个月内须采取有效的避孕措施。开始用注射用罗特西普治疗前,有生育能力的女性应进行妊娠测试。
孕妇
妊娠妇女禁用注射用罗特西普治疗(参见【禁忌】)。目前尚无注射用罗特西普用于妊娠妇女的数据。动物研究显示具有生殖毒性(参见【药理毒理】)。如果患者在接受注射用罗特西普治疗时妊娠,应停止治疗。
生育力
尚无罗特西普对人类生育力影响的相关数据。基于动物研究结果,罗特西普可能会损害女性生育能力(参见【药理毒理】)。
哺乳期妇女
尚不清楚罗特西普或其代谢产物是否经人乳汁排泄。罗特西普可在哺乳期大鼠的乳汁中检出(参见【药理毒理】)。因罗特西普在新生儿/婴儿中的不良反应未知,所以在注射用罗特西普治疗期间必须权衡婴幼儿母乳喂养及妇女的治疗获益,在注射用罗特西普治疗期间和末次给药后 3 个月内决定是否停止母乳喂养或终止注射用罗特西普治疗。
儿童用药尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。非临床数据参见【药理毒理】。
老年用药在 β-地中海贫血患者中进行的罗特西普临床研究未纳入足够数量的 65 岁及以上患者,因此尚未确定其反应是否与年轻受试者具有差异。
药物相互作用尚未进行正式的临床用药相互作用研究。同时使用铁螯合剂对罗特西普的药代动力学没有产生具有临床意义的影响。
临床试验关键临床试验BELIEVE研究(NCT02604433)在β-地中海贫血成人患者中评价了注射用罗特西普的有效性。BELIEVE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,需要定期红细胞输注(每24周6-20个RBC单位,1个单位红细胞指200-350ml浓缩红细胞)且在此期间不需要输血期的间隔不超过35天的β-地中海贫血患者(n=336),以2:1的比例随机分配至注射用罗特西普组(n=224)或安慰剂组(n=112)。在BELIEVE中,注射用罗特西普每3周一次皮下给药,直至未观察到输血需求减少或出现不可接受的毒性。所有患者均允许接受最佳支持治疗,包括输注RBC,铁螯合剂,使用抗生素、抗病毒和抗真菌治疗,和/或
根据需要提供营养支持。
BELIEVE研究排除了诊断为HbS/β-地中海贫血或孤立性α-地中海贫血(如HbH)或有主要器官损害(肝病、心脏病、肺病、肾功能不全)的患者。还排除了近期出现深静脉血栓形成或卒中或近期使用红细胞生成刺激剂、免疫抑制剂或羟基脲治疗的患者。本研究中,受试者中位年龄为30岁(范围:18~66岁),42%为男性、54.2%为白人、34.8%为亚裔,0.3%为黑人或非裔美国人。报告人种为“其他”的患者百分比为7.7%,3%的患者未收集或报告人种。
表4总结了BELIEVE研究中的基线疾病相关特征。
表4.BELIEVE中β-地中海贫血患者的基线疾病特征基于第13周至第24周实现输血负荷降低(相对基线降低≥33%)且至少降低2个单位的患者比例,对注射用罗特西普在β-地中海贫血成人患者中的有效性进行确证。
有效性结果见表5。
亚裔亚组
BELIEVE研究入组了117名来自马来西亚、泰国、中国台湾、澳大利亚、美国、英国和加拿大的亚裔患者。在基线输血负荷6-15单位/24周的亚裔患者中观察到和全球意向治疗人群类似的疗效结果,因此将“基线输血负荷6-15单位/24周”作为参考指标。BELIEVE研究的117名亚裔患者中68名基线输血负荷6-15单位/24周,表6总结了这些患者的基线疾病相关特征。
表7总结了基线输血负荷6-15个单位/24周的亚裔患者的关键疗效结果。
基于境外数据附条件批准上市,治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后
进一步确证。
药理毒理药理作用
罗特西普是一种重组融合蛋白,可结合几种内源性TGF-β超家族配体,从而减弱Smad2/3信号传导。在小鼠中,罗特西普可通过增强晚幼红细胞(正常红细胞)的分化而促进红细胞成熟。在β-地中海贫血和骨髓增生异常综合征(MDS)小鼠模型中,罗特西普可降低异常升高的Smad2/3信号传导,并改善与无效红细胞生成相关的血液学参数。
毒理研究
遗传毒性
本品未开展遗传毒性试验。
生殖毒性
在雄性和雌性大鼠生育力与早期胚胎发育试验中,皮下注射给予罗特西普1~15mg/kg,在最高剂量下[暴露量(以AUC计)约为人最大推荐剂量(MRHD)1.75mg/kg的7倍]可见对雌性生育力的影响,包括黄体、着床和活胎的平均数量显著减少,对雌性大鼠生育力的不良影响在14周恢复期后可逆;在雄性大鼠中未见不良影响。
在胚胎-胎仔发育毒性试验中,大鼠在妊娠第3天和第10天皮下注射给予罗特西普5、15、30mg/kg,兔在妊娠第4天和第11天皮下注射给予罗特西普5、20、40mg/kg。在两个种属中观察到的不良影响包括活胎数减少和胎仔体重下降、吸收胎增加、着床后丢失和骨骼变异(如大鼠不对称胸骨中心和兔舌骨成角)增加,
在暴露量(以AUC计)约为MRHD1.75mg/kg的7倍(大鼠)和16倍(兔)时观察到上述影响。
在围产期发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官形成期至离乳(妊娠第6天至产后第20天)每2周一次皮下注射给予罗特西普3、10、30mg/kg,在所有剂量下均观察到F1代幼仔体重下降和肾脏不良反应(如膜增生性肾小球肾炎、肾小管萎缩/发育不全和偶尔与出血相关的血管扩张)。在暴露量(以AUC计)约为MRHD1.75mg/kg的1.6倍时观察到上述影响。
罗特西普可穿透妊娠大鼠和兔的胎盘屏障。哺乳期大鼠的乳汁中可检测到罗特西普。
致癌性
本品未开展致癌性试验。
在一项重复给药毒性试验中,幼龄大鼠在出生后第7天至第91天每2周一次皮下注射给予罗特西普1、3、10mg/kg,在10mg/kg剂量下观察到血液恶性肿瘤(粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤),该剂量下暴露量(以AUC计)约为MRHD1.75mg/kg的4.4倍。
储藏2~8°C 避光保存,请勿冷冻。