产品介绍帕利哌酮缓释片适用于成人及12-17岁青少年(体重≥29Kg)精神分裂症的治疗。
用法用量本品推荐剂量为6mg,一日一次,早上服用,超始剂量不需要进行滴定。虽然没有系统性地确立6mg以上剂量是否具有其他益处,但一般的趋势是较高剂量具有较大的疗效。但必须权衡,因为不良反应随剂量增加也会相应增多。因此,甘些患者可能从最高12mg/天的较高剂量中获益,而某些患者服用3mg/天的较低剂量已经足够。仅在经过临床评价后方可将剂量增加到6mg/天以上,而且间隔时间通常应大于5天。当提示需要增加剂量时,堆荐采用每次3mg/天的增量增加,推荐的最大剂量是12mg/天。
禁忌已经在接受利培酮和帕利哌酮治疗的患者中观察到了超敏反应,包括速发过敏反应和血管性水肿。本品(帕利哌酮)属于利培酮的代谢产物,因此禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
还未在妊娠妇女中对本品进行充分及良好对照的研究。只在潜在的益处大于可能对胎儿的危险的情况下,方可在妊娠期间使用本品。
一项基于美国Claims数据库的回顾性观察队列研究,对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。在该项研究中,没有对帕利哌酮(利培酮的活性代谢产物)进行具体评价。对数据库中现有的混杂变量进行调整后,相比未暴露于抗精神病药物组,利培酮组的先天性畸形风险升高(相对风险=1.26,95%CI:1.02-1.56)。尚未发现可以解释此发现的生物学机制,在非临床研究中未观察到致畸效应。仅根据该项观察性研究的结果,尚未确定宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。
接受高剂量帕利哌酮给药的实验动物出现死胎略微增加。此高剂量帕利哌酮对母体动物具有毒性。当暴露量是人体最大暴露量的20-34倍时,动物后代未受到影响。
已经报告,在妊娠的最后三个月使用第一代抗精神病药物,新生儿可能发生锥体外系症状。这些症状通常具有自限性。但还不清楚在接近妊娠结束时服用帕利哌酮是否会导致类似的新生儿体征和症状。
妊娠的最后三个月使用抗精神病药物(包括本品)时,新生儿在分娩后出现的锥体外系症状和/或停药症状的严重程度可能不同。这些症状可能包括:激越、肌张力亢进、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫或喂养障碍。
分娩
本品对人分娩的作用尚不明确。
哺乳期母亲
帕利哌酮为9-羟利培酮,是利培酮的活性代谢产物。在动物研究中,利培酮和9-羟利培酮可经乳汁分泌。利培酮和9-羟利培酮也可经人乳汁分泌。因此,在将本品给予哺乳期女性时,应小心用药。用药时,应权衡母乳喂养的已知益处和婴儿暴露于帕利哌酮的未知危险。
儿童用药本品在年龄<12岁患者中的安全性和有效性尚不明确。
在儿童和青少年人群中使用时,应密切监测本品的镇静作用。改变本品的给药时间可能会改善对患者的镇静作用效果。
由于长期高催乳素血症可对青少年发育和性成熟产生潜在影响,所以应考虑定期临床评价患者的内分泌状态,包括测量身高、体重、性成熟、月经功能监测以及催乳素的其它潜在相关影响。
在接受本品治疗期间,应定期实施锥体外系症状以及其他运动障碍的检查。
老年用药在114位老年精神分裂症受试者(年龄≥65岁,其中21位患者的年龄≥75岁)进行的6周安慰剂对照研究中对本品的安全性、耐受性和疗效进行了评价。研究中,受试者接受了剂量灵活的本品(3mg~12mg,一日一次)。此外,少数≥65岁的受试者参加的6周安慰剂对照研究中,成年精神分裂症受试者接受了固定剂量的本品(3mg~15mg,一日一次)。
总的来说,在所有参加本品临床研究的受试者中(n=1796),包括接受了本品或安慰剂的受试者,其中125人(7.0%)年龄≥65岁,22人(1.2%)年龄≥75岁。在这些受试者和年轻受试者间,从总体上未观察到安全性或有效性存在差异,而且在老年和年轻患者中,其他报告的临床经验也未显示确定的药物反应差异,但无法排除某些老年患者具有较高的药物敏感性。
已知该药物主要通过肾脏排泄,因此,中重度肾损害患者会出现清除率下降(参见【药代动力学】),该类患者应减少药物剂量。由于老年患者更易出现肾功能下降,因此在剂量选择上应小心,有时可能需要监测肾功能(参见【用法用量】)。
药物相互作用本品对其他药物的影响
考虑到帕利哌酮主要的中枢神经系统作用(参见【不良反应】),本品应小心与其他中枢作用性药物和酒精联合使用。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。
由于这些潜在的作用会诱导产生直立性低血压,因此在本品与其他具有该作用的治疗药物一同使用时可能会出现累积效应(参见【注意事项】)。
当帕利哌酮和其他由CYP450同工酶代谢的药物合用时,并不预期会发生具有临床显著性意义的药代动力学相互作用。在人肝微粒体进行的体外研究显示,帕利哌酮不会明显抑制经过细胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5亚型代谢药物的代谢。因此帕利哌酮预期不会以具有临床意义的方式抑制通过这些途径代谢的药物的清除。帕利哌酮预期也不会产生酶诱导作用。
在治疗浓度下,帕利哌酮不会抑制P-糖蛋白,故预期不会以具有临床意义的方式抑制P-糖蛋白介导的其他药物的转运。
本品和锂存在相互作用的可能性很低。
在稳态条件下联合给予本品(12mg,每日一次)和双丙戊酸钠缓释片(500mg到2000mg,每日一次)不会影响丙戊酸盐的药代动力学稳态。
仅在成年人中进行了药物相互作用研究。
其他药物对本品的影响
帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物,提示不可能与这些酶的诱导剂或抑制剂产生相互作用。体外研究显示,CYP2D6和CYP3A4参与帕利哌酮的代谢很少,体内研究也未显示在这些酶的作用下代谢水平会降低,在总机体清除中只占很少的一部分。体外研究表明,帕利哌酮是一种P-gp底物。
帕利哌酮在CYP2D6的作用下只进行有限的代谢(参见【药代动力学】)。在健康受试者中进行的相互作用研究中,在给予单剂3mg本品的同时给予20mg/天的帕罗西汀(强效CYP2D6抑制剂),结果显示,在CYP2D6强代谢者中,帕利哌酮暴露量平均增高16%(90%CI:4,30)。没有对较高剂量的帕罗西汀进行研究。临床相关性还不清楚。
本品(每日一次)与卡马西平200mg(每日两次)联用可使帕利哌酮的平均稳态Cmax和AUC降低大约37%。出现下降在很大程度上可能是因为卡马西平诱导肾脏P-gp表达,从而导致帕利哌酮肾脏清除率升高35%。尿中原型药降低很少,表明在与卡马西平联用期间,本品对帕利哌酮的CYP代谢或生物利用度的影响极小。开始启用卡马西平时,应重新评估本品剂量,如有需要,应增加剂量。相反,停用卡马西平时,应重新评估本品剂量,如有需要,应减少剂量。
单剂量本品12mg与双丙戊酸钠缓释片(2片500mg/片,每日一次)联用导致帕利哌酮Cmax和AUC增加约50%。与丙戊酸盐联用时,应在临床评价后考虑降低本品剂量。
与精神兴奋药联合使用
精神兴奋药(如哌甲酯)与帕利哌酮联合使用时,如改变其中的一种或两种药物,可能导致锥体外系症状的出现(参见【注意事项】)。
临床试验成人
在符合DSM-IV标准的非老年精神分裂症患者(成年,平均年龄37岁)中进行的三项安慰剂对照和活性对照(奥氮平)、6周固定剂量试验中确立了本品(3mg-15mg,一日一次)的短期疗效。研究进行地包括北美、东欧、西欧和亚洲。三项研究中研究的剂量包括3mg/天、6mg/天、9mg/天、12mg/天和15mg/天。于早上服药,不考虑是否进食。
采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评价其疗效,其中PANSS是由五个因素组成的确证多项量表,可用于评价阳性症状、阴性症状、思维分裂、不受控制的敌意/激动和焦虑/抑郁。同时也可使用个人和社会行为(PSP)量表评价疗效。PSP是经过验证的临床测定量表,测量个人和社会功能,主要为社会上有用的活动,包括工作和学习,个人和社会关系、自我照顾能力、干扰和攻击性行为。
在所有3项研究中(n=1665),所有剂量组中本品在PANSS评分方面均优异于安慰剂。所有剂量组的平均作用几乎近似,但在所有研究中,较高剂量在数字上较优异。在这些试验中,本品在PSP方面也优于安慰剂。
人群亚组研究并未显示任何性别、年龄(少数患者超过65岁)或地域会导致反应性差异的证据。也无充分的数据探讨不同种族之间疗效的差异。
在长期试验中,选择符合DSM-IV标准、产生临床反应(定义为PANSS评分£70或预定PANSS次级量表评分£4,并且在8周试用期的后两周接受了稳定剂量的本品)的成人门诊精神分裂症患者进入这一6周、开放标记的本品维持期治疗(剂量范围3-15mg,每日1次)。经过稳定期治疗后,将患者以双盲形式随机分配或者继续按照达到的稳定剂量接受本品治疗,或者接受安慰剂治疗,直至出现精神分裂症状复发。复发预定为PANSS评分(或预定的PANSS次级量表评分)显著增高、患者入院、临床意义的自杀或杀人想法或故意自我伤害或伤害他人。对数据进行的中期分析显示,接受本品治疗的患者的复发时间较安慰剂组患者显著延长,该试验因已经显示出维持治疗的疗效的原因而被提前结束。
青少年
在一项随机、双盲、安慰剂对照、为期6周研究中,使用基于体重的固定剂量治疗组设计,评价了1.5-12mg/日剂量范围内本品在患有精神分裂症的青少年受试者中的疗效(本品组N=149,安慰剂组N=51)。受试者的年龄为12-17岁,并且符合DSM-Ⅳ精神分裂症标准。使用PANSS评估疗效。此项研究在患有精神分裂症的青少年受试者中证明了本品中等剂量的疗效。按照剂量进行的次要分析显示了每日一次、每次3mg、6mg以及12mg剂量的疗效。
应答的定义为PANSS总评分自基线降低≥20%
注:评分变化为负值表示改善。LOCF=末次观察值向前结转法
*中等剂量组:体重<51kg的受试者为3mg,体重≥51kg的受试者为6mg
**高剂量组:体重<51kg的受试者为6mg,体重≥51kg的受试者为12mg
一项包含8周双盲急性期和18周双盲维持期的随机、双盲、活性对照研究中,还在患有精神分裂症的青少年受试者(≥12岁)(本品组N=112,阿立哌唑组N=114)中评价了本品在3mg/日至9mg/日可变剂量范围内的疗效。本品治疗组和阿立哌唑治疗组第8周和第26周的PANSS总评分自基线的改变在数值上相当。此外,第26周时PANSS总评分改善≥20%的患者百分比在两治疗组间的差异在数值上接近。
应答的定义为PANSS总评分自基线降低≥20%
注:评分变化为负值表示改善。LOCF=末次观察值向前结转法
药理毒理药理作用
帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样,帕利哌酮的作用机制尚不清楚,但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂,这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱型受体或β1和β2肾上腺能受体无亲和力。在体外,(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学活性是相似的。
毒理研究
遗传毒性:帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:在一项生育力试验中,大鼠经口给予帕利哌酮,剂量高达2.5mg/kg/天时雌性大鼠妊娠率未见影响,但是,在该剂量下,着床前与着床后丢失率增加,活胎数轻微降低,也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些指标未受影响,该剂量按mg/m2计,相当于人最大推荐剂量的一半。
雄性大鼠经口给予帕利哌酮,剂量高达2.5mg/kg/天时生育力未受影响,但未进行精子计数和精子活力研究。利培酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在利培酮Beagle犬重复给药毒性试验中,所有剂量(0.31~5.0mg/kg)均可使血清睾酮减少、精子活力及浓度下降;停药两个月后,血清睾酮和精子参数部分恢复,但仍处于降低水平。
妊娠大鼠和家兔于器官形成期经口给予帕利哌酮,最高剂量(大鼠10mg/kg/天,家兔5mg/kg/天,按mg/m2计,相当于人最大推荐剂量的8倍)下未见胎仔畸形发生率增加。
利培酮在大鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。利培酮大鼠生殖毒性试验中,在给药剂量按mg/m2计低于人最大推荐剂量时,可见幼仔死亡率增加(参见利培酮说明书)。
致癌性:尚未进行帕利哌酮致癌性试验。
利培酮在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性试验,掺食法给予利培酮,日剂量为0.63、2.5、10mg/kg,小鼠连续给药18个月,大鼠连续给药25个月。结果显示,动物脑垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/m2计,对这些肿瘤的无影响剂量小于或等于利培酮的人最大推荐剂量(参见利培酮说明书)。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加,认为是多巴胺D2受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。
幼龄动物毒性:幼龄大鼠于24至73日龄经口给予帕利哌酮,仅在雌性大鼠中观察到学习和记忆的可逆性损伤,无影响剂量为0.63mg/kg/天,该剂量时的帕利哌酮血药浓度(AUC)与青少年的血药浓度相似。在最高剂量2.5mg/kg/天时帕利哌酮对大鼠的神经行为或生殖发育未产生其它一致性影响,该剂量时的帕利哌酮血药浓度是青少年血药浓度的2~3倍。
利培酮在动物和人体中会广泛转化为帕利哌酮。幼龄犬经口给予利培酮40周,剂量为0.31、1.25或5mg/kg/天,观察到骨长度和密度降低,无影响剂量为0.31mg/kg/天,该剂量利培酮+帕利哌酮的血药浓度(AUC)相当于儿童和青少年接受利培酮人最大推荐剂量时的血药浓度。此外,所有剂量组雄性和雌性动物中均观察到了性成熟延迟。在停药12周的恢复期后,对雌性动物的上述影响基本或完全不可逆。
储藏15-30℃密封保存。