产品介绍治疗原发性高血压。
本品用于单药治疗不能充分控制血压的患者。
用法用量氨氯地平每日一次2.5至10mg对于治疗高血压有效,而缬沙坦有效剂量为80mg至320mg。在每日一次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中,使用5mg-10mg的氨氯地平和80mg-320mg的缬沙坦,降压疗效随着剂量升高而增加。
缬沙坦的不良反应通常与剂量无关;氨氯地平的不良反应既有剂量依赖性的(主要是外周水肿)也有剂量非依赖性的,前者比后者常见。
用单药治疗不能充分控制血压的患者,可以改用本品。
*添加治疗:氨氯地平单药治疗或缬沙坦单药治疗时,未能充分控制血压的患者可以改用本品进行联合治疗。
氨氯地平或缬沙坦单药治疗时发生剂量限制性不良反应的患者,可以改用本品,以较低剂量的单药成份联合另一成份来达到血压控制效果。通常开始用药或改变剂量后2周内达到绝大部分的治疗效应。
*替代治疗:为方便给药,接受氨氯地平和缬沙坦单药联合治疗的患者可以改用相同剂量的本品进行治疗。
氨氯地平和缬沙坦均可在进食或空腹状态下服用。建议本品与水同服。
肝肾功能损伤
轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量。重度肾功能损伤慎用(见[禁忌])。肝损伤患者或胆道阻塞性疾病患者也应慎用本品(见[注意事项])。
禁忌对本品活性成份或者任何一种赋形剂过敏者禁用。
孕妇和哺乳期妇女禁用(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
目前尚无重度肾功能损伤(肌酐清除率<10ml/min)患者的用药数据。
遗传性血管水肿患者及服用ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂治疗早期即发展成血管性水肿的患者应禁用本品。
不能在2型糖尿病患者合用血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)(包括缬沙坦)或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)与阿利吉仑(见【药物相互作用】)。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄妇女
作为直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)的药物,准备妊娠的妇女应禁用本品。医疗机构专业人员处方中涉及作用于RAAS的药物时,应告诉育龄妇女妊娠期间服用这些药物的可能危害。
妊娠期
作为直接作用于RAAS的药物,孕妇(【禁忌】)应禁用本品。鉴于血管紧张素II拮抗剂的作用机制,不能排除其对胎儿的危害。已经有报告表明:在妊娠第2个和第3个3个月时,子宫内给予血管紧张素转化酶抑制剂(作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS的一种特定类别的药物)会给发育中的胎儿带来损伤,或者导致胎儿死亡。此外,在回顾性资料中有在妊娠第1个3个月时使用血管紧张素转化酶抑制剂存在先天缺陷的潜在性风险。已有孕妇无意中服用缬沙坦时,发生自然流产、羊水过少和新生儿肾功能不全的报告。与其它直接作用于RAAS的药物相似,妊娠期妇女不应使用本品(见【禁忌】)。对于育龄妇女,医生在处方作用于RAAS的药物时应告知其该类药物在妊娠期的潜在风险。如果用药期间发现妊娠,应立即停用本品。
没有关于孕妇使用氨氯地平的充分临床数据,氨氯地平动物研究显示当剂量为最大推荐剂量10mg的8倍时出现生殖毒性(见【药理毒理】)。对人的可能风险未知。
哺乳期
缬沙坦和/或氨氯地平是否经人乳汁排泄尚不明确。缬沙坦经泌乳大鼠的乳汁排泄。因此哺乳期妇女禁用本品。
生育力
尚无信息表明氨氯地平或缬沙坦影响人类生育力。大鼠研究未显示氨氯地平或缬沙坦对生育力有影响(见【药理毒理】)。
儿童用药尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药在对照临床研究中,323(22.5%)接受本品治疗的高血压患者年龄≥65岁,79(5.5%)名患者年龄≥75周岁。未观察到本品在此患者人群中的有效性和安全性具有总体差异,但不排除某些老年患者对药物更敏感。
氨氯地平:苯磺酸氨氯地平片研究中,年龄在65周岁及以上的受试者人数不足,不能确定他们的药物反应是否与年轻受试者有所不同。其他临床经验中没有发现老年患者和年轻患者之间有不同的反应。通常来说,需谨慎选择老年患者中用药的剂量,一般从最低剂量开始,老年患者的肝、肾和心脏功能降低的发生率较高,并经常伴有其他疾病或正在接受其他药物治疗。氨氯地平在老年患者中的清除率降低,导致AUC升高约40-60%,因此老年人使用氨氯地平时,通常使用较低剂量2.5mg/天开始治疗。
缬沙坦:在缬沙坦的对照临床研究中,1214(36.2%)名接受了缬沙坦治疗的高血压患者年龄在65周岁或以上,265(7.9%)名患者年龄在75周岁或以上。在此患者人群中,没有观察到缬沙坦的有效性或安全性有总体差异,但不排除某些老年个体对药物更敏感。
药物相互作用氨氯地平:氨氯地平可以与噻嗪类利尿药、α-受体拮抗剂、β-受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯、舌下含服硝酸甘油、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、抗生素和口服降血糖药物合用。
钙通道阻滞剂可干扰茶碱和麦角胺的细胞色素P450依赖性代谢。由于目前没有获得氨氯地平与茶碱或麦角胺合用的体内或体外相互作用研究的数据,因此建议在开始合用时,定期监测茶碱或麦角胺的血药浓度。
对人血浆进行的体外研究表明,氨氯地平不会影响地高辛、苯妥英、香豆素、华法林和吲哚美辛的血浆蛋白结合率。
辛伐他汀:多剂量10mg氨氯地平和80mg辛伐他汀合并给药与单独给予辛伐他汀相比辛伐他汀的暴露升高77%。建议氨氯地平给药患者辛伐他汀的剂量限制到每天20mg。
CYP3A4抑制剂:老年高血压患者每日给予180mg地尔硫卓和5mg氨氯地平使得氨氯地平的全身暴露升高1.6倍。但是,CYP3A4的强抑制剂(例如酮康唑,伊曲康唑,利托那韦)可能比地尔硫卓更能升高氨氯地平血浆浓度。因此当氨氯地平与CYP3A4抑制剂合并给药时应谨慎。
CYP3A4诱导剂:尚无关于CYP3A4诱导剂对氨氯地平定量影响的信息。当氨氯地平与CYP3A4诱导剂合并给药时应对患者进行充分的临床作用监测。
特殊研究:其他活性物质对氨氯地平的影响
西咪替丁
氨氯地平与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。
西柚汁
由于西柚汁对CYP3A4的抑制作用,因此服药时饮用西柚汁将导致氨氯地平暴露量增加,然而,20例健康志愿者的研究表明,单次口服10mg氨氯地平同时饮用240ml西柚汁,没有观察到对氨氯地平药代动力学的显著影响。
铝/镁(抗酸剂)
铝/镁抗酸剂与单剂量氨氯地平合用,对氨氯地平的药代动力学无显著影响。
西地那非
原发性高血压患者体内,单剂量西地那非(100mg)不会影响氨氯地平的药代动力学参数。氨氯地平与西地那非合用时,每种药物独立地发挥其自身的降压作用。
特殊研究:氨氯地平对其他活性物质的影响
阿托伐他汀
氨氯地平(10mg)多次给药合并使用阿托伐他汀(80mg),阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无显著改变。
地高辛
健康志愿者研究结果表明,氨氯地平与地高辛合用,地高辛的血浆浓度和肾清除率无变化。
乙醇(酒精)
氨氯地平(10mg)单次和多次给药,对乙醇的药代动力学无显著影响。
华法林
氨氯地平与华法林合用,华法林对健康男性志愿者凝血酶原时间的影响无显著改变。
环孢素
药代动力学研究表明,氨氯地平对环孢素的药代动力学无显著影响。
缬沙坦
由于缬沙坦几乎不经过代谢,临床没有发现与诱导或抑制细胞色素P450系统的药物发生相互影响。
虽然缬沙坦大部分与血浆蛋白结合,但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物(如双氯芬酸、呋塞米、华法令)发生相互作用。
钾:与钾补充剂、含钾利尿药、含钾的盐替代品或其他能增加钾浓度的药物(肝素等)合用时,应慎用,且应密切监测钾浓度。
血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)或阿利吉仑双重阻断肾素-血管紧张素系统(RAS):与单药治疗比较,联合使用ARBs(包括缬沙坦)与作用于RAS的其他药物,会使低血压,高钾血症,肾功能异常的风险增加。当联合使用本品与其他影响RAS的药物,应当密切监测血压、肾功能和电解质(见【注意事项】)。
避免在严重肾功能受损(GRF<30mL/min)的患者联合使用ARBs(包括缬沙坦)或ACEIs与阿利吉仑(见【注意事项】)。
不能在2型糖尿病患者合用ARBs(包括缬沙坦)或ACEIs与阿利吉仑(见【禁忌】)。
包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)的非甾体抗炎药(NSAIDs):
血管紧张素II受体拮抗剂与NSAIDs合用时,可能削弱其抗高血压作用。而且,老年、体液容量减少(使用利尿剂治疗的患者)或肾功能损害患者合用血管紧张素II受体拮抗剂与NSAIDs药物治疗可能导致肾功能恶化风险增加。因此,缬沙坦治疗患者开始合用NSAIDs药物治疗或调整治疗时应监测患者肾功能情况。
锂剂:有报告显示联合使用锂剂与ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂,可引起可逆性血清锂浓度升高和锂中毒。因此,合并用药期间建议小心监测血清锂浓度水平。如果同时使用利尿剂,锂中毒的风险可能会随着本品的使用进一步增加。
转运蛋白:人肝脏组织进行的一项体外研究结果表明,缬沙坦是肝脏摄取性转运蛋白0ATP1B1和肝脏外排性转运蛋白MRP2的底物。合并使用摄取性转运蛋白抑制剂(例如,利福平,环孢素)或者外排性转运蛋白抑制剂(例如,利托那韦)可能会增加缬沙坦的全身暴露量。
药理毒理本品包括缬沙坦和氨氯地平两种降压活性成份,这两种成份在控制血压方面作用机制互补:氨氯地平属于钙通道阻滞剂类药物,缬沙坦属于血管紧张素II拮抗剂类药物。两种成份合用的降压效果优于其中任一成份单药治疗。
临床前安全性信息
氨氯地平:缬沙坦
在数个动物种属中进行的各种氨氯地平/缬沙坦临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量缬沙坦的不良发现。用固定剂量的复方制剂在大鼠和狨猴中进行持续13周的动物研究,并在大鼠中进行对胚胎毒性的研究。
—项为期13周的大鼠口服毒性研究结果显示,给予雄性大鼠≥3/48mg/kg/天的剂量以及给予雌性大鼠≥120/7.5mg/kg/天的剂量后,出现氨氯地平/缬沙坦相关性腺胃炎症。针对绒猴进行的为期13周的研究中,尽管在高剂量组中观测到大肠炎症(≤5/80mg/kg/天的剂量下未发现),但在给予任何剂量后均未观测到腺胃炎症。本品临床试验结果显示,复方制剂与各成份单药治疗相比,其胃肠不良反应的发生率并未升高。
大鼠口服给药胚胎-胎儿发育研究中,给予剂量水平5:80mg/kg/天氨氯地平:缬沙坦、10:160mg/kg/天氨氯地平:缬沙坦和20:320mg/kg/天氨氯地平:缬沙坦,高剂量复方用药组发现与治疗有关的母体和胎儿影响(发育延迟和改变,同时有显著的母体毒性)。胚胎-胎儿影响未观察到不良作用水平(NOAEL)为10:160mg/kg/天氨氯地平:缬沙坦。这些剂量分别是MRHD用药患者(10/320mg/60kg)全身暴露的4.3倍和2.7倍。
氨氯地平:缬沙坦复方药物没有检测致突变性,致畸变性,对生育行为的影响或者致癌性,因为没有证据表明这两种药物之间存在相互作用。
氨氯地平
氨氯地平有充分的临床和非临床安全性数据。致癌性研究、致突变研究没有观察到相关发现。
致癌性
按照日剂量0.5,1.25和2.5mg/kg将氨氯地平加到食物中,大鼠和小鼠连续服用两年,没有发现任何致癌迹象。最高剂量(以mg/m2为单位,小鼠与临床最大推荐剂量10mg相似,而大鼠是其两倍*)接近小鼠的最大耐受剂量,但不是大鼠的最大耐受剂量。
致突变性
致突变性研究表明,在基因和染色体水平上没有出现药物相关性影响。
对生育能力的影响
大鼠给予剂量高达10mg/kg/天的氨氯地平(交配前雄性给药64天,雌性给药14天)对生育能力没有影响,该剂量为体重为50kg的患者最大人用推荐剂量10mg的8倍(以mg/m2计)。
怀孕的大鼠和家兔在各自的主要器官发生阶段口服给予剂量高达10mg氨氯地平/kg/天氨氯地平马来酸盐没有发现致畸性或胚胎/胎儿毒性。但是窝仔数量显著降低(约50%),宫内死亡数量显著升高(约5倍)。该剂量下氨氯地平延长大鼠妊娠时间和产程。
分别对氨氯地平的致突变性、致畸性、生殖行为影响,以及致癌性进行检测,结果均为阴性。
缬沙坦
基于传统的安全药理学、遗传毒性、致癌性和对生育影响的临床前研究显示,没有发现对人类有特别的危害。
安全药理学和长期毒性:在数个动物种属中进行的各种临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量缬沙坦的不良发现。临床前安全性研究中,高剂量缬沙坦(200~600mg/kg体重)造成大鼠红细胞参数降低(红细胞,血红蛋白,红细胞压积)以及肾血流动力学变化(雄性大鼠血浆尿素轻微升高,以及肾小管增生和嗜碱性粒细胞增多)。大鼠试验中的这些剂量(200和600mg/kg/天)分别是最大人用推荐剂量(以mg/m2计)的约6倍和18倍(计算时假定体重60kg的患者口服剂量为320mg/天)。狨猴使用类似剂量出现类似变化,不过情况更严重。特别是肾脏变化发展成肾病,包括尿素和肌酐升高。在这两种动物中还发现了肾小球旁细胞增生。所有变化均是由缬沙坦的药理学作用引起.导致低血压时间延长.特别是在狨猴中。人用治疗剂量的缬沙坦与肾小球旁细胞增生没有相关性。
生殖毒性:口服剂量最高达到200mg/kg/天的时候,缬沙坦对雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力没有不良影响。小鼠、大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究(II期)中,大鼠给予≥600mg/kg/天缬沙坦时观察到胎儿毒性和母体毒性,家兔中观察到胎儿和母体毒性的剂量≥10mg/kg/天。在围产期和出生后发育毒性(III期)研究中,在孕晚期和哺乳期间大鼠子代给予600mg/kg药物发现存活率稍有降低.发育稍有延迟。致突变性:在各种标准的体外和体内遗传毒性研究中,缬沙坦在基因水平和染色体水平上均没有潜在的致突变性。
致癌性:在喂养小鼠和大鼠饲料中加缬沙坦,最高剂量分别为160和200mg/kg/天,持续两年时间,没有观察到致癌性。
储藏密封,30℃以下保存。